正常尿白蛋白水平在多种疾病预测中的研究进展

孙珍珍，刘欢欢，陈开宁，楼青青

尿白蛋白水平已被确定为肾功能异常最敏感的标志物［1］，在目前的临床实践中，有许多简单的试纸检测方法可以用来测量尿液中的蛋白质水平。近年来，越来越多的研究发现了尿白蛋白水平与其他疾病的关系，且参考范围内的尿白蛋白作为疾病发生的预测因子也被许多研究发现。故本研究将围绕正常尿白蛋白水平与不同疾病之间的关系，为确定正常尿白蛋白的疾病预测价值做一综述。

1 尿白蛋白概述

白蛋白是一种主要由肝脏合成的带负电荷的小分子蛋白质，占体内总蛋白质含量的10%［2］。肾小球是肾脏中一种复杂的血管结构，其限制了白蛋白从血液到尿液的运输［3］，受一些生理或病理因素的影响，肾小球的电荷和孔径屏障作用遭到破坏，从而出现蛋白尿。从24 h尿样中测量白蛋白水平是诊断尿白蛋白的“金标准”［4］。尿试纸条是检测大量蛋白尿的最简单、最快捷的方法，但对于定量尿白蛋白浓度来说，其是一种相当不灵敏的检测方法［5］。尿白蛋白/肌酐比值（UACR）检测方法较为方便，且与“金标准”的诊断价值相当［6］。有研究发现，相比于24 h尿白蛋白定量，UACR对糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）的预测价值更高［7］，被推荐为糖尿病患者的筛查工具。按照UACR或24 h尿白蛋白排泄率（AER），将尿白蛋白水平分为以下3类：A1或正常尿白蛋白（＜30 mg/g或＜30 mg/24 h），A2或微量尿白蛋白（30～300 mg/g或30～300 mg/24 h），A3或大量尿白蛋白（＞300 mg/g或 ＞300 mg/24 h）［8］。

2 正常尿白蛋白与糖尿病微血管并发症

2.1 DKD DKD是糖尿病主要的微血管并发症之一，其发病率呈明显上升趋势，在糖尿病患者中，DKD的患病率达20%～40%［9］，已成为我国终末期肾病的第2位发病原因，严重影响患者的生存质量。DKD患者最早的临床表现多为持续性的微量尿白蛋白。然而，越来越多的证据表明部分DKD患者表现为正常尿白蛋白［10-12］。正常尿白蛋白型DKD的机制尚不明确，但这一发现引起了研究者对正常尿白蛋白与DKD关系的关注。2006年，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）［13］就已发现：正常尿白蛋白水平升高与2型糖尿病患者DKD的发生独立相关。随后，日本的一项为期50个月、针对1 760例2型糖尿病患者的研究也证实：尿白蛋白即使在参考范围内也会增加患者发生肾脏疾病的风险，当患者的基线UACR在7.5～30 mg/g范围内时，其5年内发生大量尿白蛋白的风险就已增加至0.53%［14］。这两项研究均为前瞻性研究，所纳入的样本量多、覆盖人群较广泛且随访时间长，所得出的结论具有一定的说服力。因此，参考范围内的尿白蛋白水平对DKD的发生有一定的预测作用，但预测其发生的具体临界值仍需进一步探讨。HAYASHI［15］使用人工智能的方法发现，预测DKD发生的UACR截断值为6.1 mg/g，此时受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.75，检测准确率为77.56%。此研究虽初步探讨出UACR预测DKD的临界值，但并未对此界值进行独立外部验证，故此界值的准确性和普适性仍有待商榷，未来还需多中心、大样本的试验来验证。

2.2 糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR） DR与DKD一样，均为微血管病变，两者之间存在相关性［16］。DR发生的细胞学机制为内皮细胞受损［17］，而尿白蛋白水平为内皮细胞受损的早期标志物，现已有临床研究证实尿白蛋白水平与DR的发生呈正相关［18-19］，且DR与尿白蛋白的关联性比与肾小球滤过率的关联性要高［20-21］。已有部分研究者验证了正常尿白蛋白水平与DR的关系。BENITEZ-AGUIRRE等［22］把参考范围内的UACR值按三分位数分为3组，在校正混杂变量后发现第3组（12 mg/g＜UACR＜30 mg/g）与DR的发生独立相关（HR=2.1，P=0.001）。LEE等［19］的一项横断面调查也证实了参考范围内UACR是DR发生的独立危险因素，预测DR发生的UACR截断值为15.6 mg/g。中国学者CHEN等［23］对4 739例2型糖尿病患者进行横断面调查发现，尿白蛋白预测DR发生的截断值为10.7 mg/24 h，其预测DR发生的尿白蛋白截断值虽与LEE等［19］发现的15.6 mg/g这一截断值不同，但均为临床上所规定的正常尿白蛋白。这也预示着，即使糖尿病患者表现出正常UACR，也应常规筛查其视网膜病变。然而，这两个横断面研究［19，23］并不能提供参考范围UACR与DR之间的可靠因果关系，其探讨出的截断值也未进行外部验证。由于DR发生的影响因素过多，若不能排除血糖、血脂、血压及患者基础疾病状况等混杂因素的干扰，则其得出的结论可能存在较大偏倚，因此需要缜密设计的、更大规模的、前瞻性研究来进一步明确两者的具体关系。

3 正常尿白蛋白与心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）

CVD已成为导致人口死亡的主要原因，约占全世界死亡人数的1/3［24］。及早发现CVD高危人群并进行随后的健康教育或干预对预防这一全球性流行病和减轻相关的社会经济负担具有重要意义。微量尿白蛋白目前已被认定为高血压［25-26］、糖尿病［27-28］患者乃至一般健康人群［29］罹患CVD风险的特异性标志物。尿白蛋白与心血管事件和全因死亡率独立相关［30-31］，完全调整了影响CVD的因素和其他潜在的混杂因素后，这种关联仍然显著。尿白蛋白增加是全身血管内皮细胞功能障碍的反映，而不是特定的肾脏损害［32］。白蛋白和其他大分子进入血管壁，导致血管炎性反应和基质紊乱，进一步引起血管扩张、功能丧失和动脉血压升高，这不仅影响到大血管内膜功能，还会增加肾小球滤过压。肾小球滤过压升高可能会进一步增加尿白蛋白排泄，如此恶性循环，最终使患者容易发生CVD［33］。

早在2005年ARNLÖV等［34］研究就已证实正常尿白蛋白与CVD的关系，在中年非高血压、非糖尿病个体样本中，尿白蛋白排泄水平远低于当前规定的微量尿白蛋白阈值时仍可预测CVD的发生。但这项研究仅局限于白色人种中老年人群，其结果对其他种族和更年轻的人群的普适性有待考察；其后一项包含了105 872例研究对象的Meta分析也证实了UACR即使在参考范围内也会增加患者因CVD而死亡的风险［35］，UACR＞10 mg/g就已是因心血管事件死亡的独立危险因素。以上两项大型研究均是针对普通人群。ECKEL等［36］研究高危人群发现，其CVD风险在UACR水平为4.42 mg/g时就已增加，UACR水平每增加3.54 mg/g，主要心血管事件的发生率增加5.9%。此外，尿白蛋白对心血管结果的影响因种族而异［37］，但目前针对亚洲人群的研究较少。LI等［31］针对32 650例无CVD且表现为正常尿白蛋白的中国成年人的多中心、前瞻性研究发现，正常尿白蛋白与10年内CVD发生风险相关［31］。然而，LIU等［38］研究并未发现这一相关性，其前瞻性研究结果显示，参考范围内UACR与患者的心血管事件没有关联〔HR=1.18，95%CI（0.95，1.46）〕。这两项研究虽均为大型前瞻性研究，但LIU等［38］研究地点仅局限于上海地区，而LI等［31］研究则来自全国的7个中心，人群代表性更广泛。因此，可认为正常尿白蛋白水平与CVD具有相关性。

然而，对于预测CVD发生的尿白蛋白截断值，各个研究也尚未得出统一结论。WAHAB等［25］研究对150例患者进行了13个月的随访发现，预测发生高血压的UACR截断值为19.25 mg/g，灵敏度为62%，特异度为88%。XIE等［39］对317例UACR正常的糖尿病患者进行回顾性研究发现，UACR诊断糖尿病左心室肥厚的截断值为10 mg/g。仅这两项研究给出了具体的参照值，其余研究均只是给出CVD危险度上升时尿白蛋白的范围，具体取值并未确定。但这两项研究样本量少且随访时间较短，其所发现的临界值的普适性有待验证。虽然目前尚无统一结论，但这些证据仍提示了目前正常尿白蛋白作为CVD预测因子的价值。这也提示在临床工作中，即使患者没有出现微量尿白蛋白也不应推迟CVD风险的筛查，尤其是已存在CVD危险因素的患者。

4 正常尿白蛋白与代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）

MetS是指与肥胖相关的心血管危险因素的集合，包括腹型肥胖、糖耐量减退、高三酰甘油血症、高密度脂蛋白胆固醇降低和/或高血压［40］。目前一致认为正常尿白蛋白与MetS之间存在密切的联系。VYSSOULIS等［41］在6 650例高血压患者中进行前瞻性研究发现，参考范围尿蛋白与MetS患病率显著相关。后来，几项亚洲研究对两者之间关系的证据进行了补充，在中国［42-44］、韩国［45-46］和日本［47］的成年人中，正常尿白蛋白与MetS呈正相关。SCHUTTE等［48］对202例非糖尿病非洲男性进行研究发现，正常尿白蛋白与高血压呈正相关。但这项研究样本量较小，关于黑色人种正常尿白蛋白与MetS之间的关系有待进一步研究。总之，正常尿白蛋白与MetS显著相关，其可作为MetS及其组分发生、发展的预测因子。两者之间这种关系的机制还不十分明确，可能与肾素-血管紧张素系统激活［49］、胰岛素抵抗［50］、内皮功能障碍［51］等机制有关。目前仅有一项关于正常尿白蛋白预测MetS发生截断值的研究［45］，其对9 650例韩国公民进行了横断面研究发现，预测MetS出现3个及以上代谢成分异常的UACR截断值为4.8 mg/g，这一截断值也未经过验证，普适性仍有待确认。

5 既往研究局限性

关于正常尿白蛋白与以上疾病之间的关系目前基本上已经得出结论，但结合以往研究结果可以发现，正常尿白蛋白与相关疾病的关系不仅受性别、种族的影响，也受尿白蛋白升高因素（急性肾炎等）的影响。故今后的研究可能要对这些因素进行分类讨论。此外，关于正常尿白蛋白预测相关疾病发生的截断值各个研究未得出统一结论，且关于最佳截断值的研究较少。即使有研究找到了截断值，但也未对此截断值进行过外部验证。所以，将这一截断值进行推广的可能性较小。

6 总结

综上所述，目前诸多研究探讨了正常尿白蛋白与相关疾病发生、发展的关系，这些越来越多的证据挑战了UACR＜30 mg/g表示正常尿白蛋白的概念，提示在临床工作中即使患者的尿白蛋白水平在参考范围内，临床医师也应加强对相关疾病的筛查。但囿于基础及临床研究的局限，UACR阈值设定多少为最佳，各个研究也未得出统一结论。因此，未来可能需对这些研究的数据进行定量综合分析，以找出尿白蛋白预测相关疾病的截断值并重新收集数据对此截断值进行外部验证，为今后正常尿白蛋白阈值的重新界定提供依据。本文仅对3种常见的慢性病进行了综述，正常尿白蛋白水平与其他疾病（如慢性肾病、全因死亡率、妊娠期先兆子痫等）的关系未列入本综述，未来可进一步补充讨论。

作者贡献：孙珍珍负责文章的构思与设计，文献、资料的收集，进行论文撰写；刘欢欢、陈开宁负责论文的修订，文章质量的控制及审校；楼青青负责文章的可行性分析，最终版本修订，对论文负责。

本文无利益冲突。