转移性肝癌的微创治疗新进展▲

郑繁荣 蒋圣军 周 翔

(1 清华大学附属垂杨柳医院，北京市 100022；2 中国医学科学院肿瘤医院，北京市 100021)

1 MHC的消融治疗

消融治疗可对肝脏肿瘤进行局部损毁，是目前临床使用较多的能量消融方法，主要包括热消融、冷冻消融、不可逆电穿孔(irreversible electroporation, IRE)及高强度聚焦超声消融(high intensity focused ultrasound, HIFU)等，其中热消融包括射频消融(radiofrequency ablation，RFA)和微波消融(microwave ablation, MWA)。

1.1 RFA RFA在超声引导下通过高频交流电产生热能致细胞死亡，破坏肿瘤细胞及周围肝实质，以实现局部控制肿瘤。Rhaiem等[4]研究发现，CCLM患者中RAS基因突变与较差的总生存期和无复发生存率相关，并认为对于RAS/KRAS突变患者，需要更宽的切缘以降低局部肿瘤进展率。van de Geest等[5]研究发现，对于结直肠癌肝转移(colorectal liver metastasis, CRLM)患者，RFA和外科手术治疗的5年无病生存期与总生存期相当。该学者认为，在非理想的外科治疗候选者中，RFA是CRLM患者的一种安全的替代治疗方法。然而这项研究存在样本量小、基因型不匹配及肿瘤位置差异等混杂因素影响的局限。为了消除可能的混杂因素的影响，明确RFA在CRLM治疗中的作用，应该进行随机对照临床试验。一项比较手术和热消融治疗CRLM疗效的国际试验(COLLISION)[6]仍在进行中，该试验的结果有待证实RFA或其他消融技术治疗CRLM的价值。Xiao等[7]的一项Meta分析结果显示，与RFA相比，肝切除术治疗BCLM可获得更长的总生存期和5年无病生存期。然而，他们的分析也发现，与肝切除术相比，RFA的并发症更少，住院时间更短。鉴于这些发现，该学者建议将RFA应用于无法行肝切除术的患者。对于肺癌患者，肝脏是最常见的转移部位之一。肺癌肝转移(lung cancer liver metastasis，LCLM)患者的中位总生存期为3～12个月[8]。Zhang等[9]的研究对83个LCLM病灶[直径(3.3±1.1)cm]进行了65次RFA治疗，结果中位总生存期为(14.0±1.6)个月，认为对于直径小于3 cm的腺癌、小细胞癌和异时肝转移患者，RFA可有效延长LCLM患者的总生存期。

神经内分泌肿瘤通常生长缓慢，大约60%的患者会出现转移，肝脏亦是其最常见的转移部位。神经内分泌肿瘤肝转移(neuroendocrine tumor liver metastasis, NETLM)常出现在35%～60%的初次诊断病例中[10]。Huang等[11]对23例经RFA治疗的NETLM患者进行研究发现，RFA术后1个月的有效率为91.3%(21/23)，50.0%(11/22)完全消融的患者发生局部肿瘤进展，中位无进展生存期为15个月(1～61个月) ，中位总生存期为48个月(9～182个月)；Ki-67<5%的患者无进展生存期长于Ki-67>5%的患者(22.0个月vs.3.5个月)。该研究认为RFA是局部控制NETLM的有效方法，多次应用可有效控制复发，尤其是对于Ki-67<5%的患者，RFA可较好地控制LTP。

1.2 MWA MWA利用电磁能量来创建一个加热的椭圆球区，在消融过程中，水分子被迫与振荡电磁场保持一致,产生动能，并转化为热能。与RFA相比，MWA有一些优势，如减少“热沉”效应和在更短时间内形成更大的消融区域。在控制局部肿瘤进展方面，MWA与RFA具有相似的临床效果，但MWA可用于较大肿瘤的治疗。Glassberg等[12]的Meta分析结果显示，MWA的使用可降低局部肿瘤进展率，特别是对于较大的肿瘤(直径>2.5 cm)。Vogl等[13]对50例平均直径1.6 cm的MHC患者随机应用MWA或RFA行热消融治疗，结果显示两组患者在总生存期和主要并发症方面均无显著差异，但MWA产生的消融量更大。

关于CRLM的MWA治疗，近期的Meta分析[14-15]结果提示：对于肿瘤直径≤5 cm，特别是对于深度病灶和直径<3 cm的病灶，MWA与外科手术治疗的1、3、5年生存率差异无统计学意义，两者具有相近的远期疗效，且MWA组的住院时间更短，住院费用更少，严重并发症的发生率更低。

热球烧灼技术是近年发展起来的一种相对较新的MWA技术，它结合了热控制、场控制和波长控制，从而形成可靠的球形烧灼区。一项前瞻性注册试验(CIEMAR-NCT03775980)[16]正在研究该技术，并且已初步显示出其在不同临床环境中的应用潜力。

1.3 冷冻消融 有系统综述评估了冷冻疗法在MHC治疗中的作用，系列报告了1、3、5年生存率，范围分别为46%～92%、8%～60%、0%～44%，主要并发症发生率为1.5%～66.0%，次要并发症发生率为20%～55%，冷冻疗法的生存率与RO切除术相似，但主要并发症更多[17-20]。

Yakkala等[21]的研究表明, 冷冻消融治疗可保存天然肿瘤抗原结构，其引起的适应性免疫反应更强。然而, 冷冻消融所触发的肿瘤特异性免疫反应并不足以完全杀死所有的肿瘤细胞，导致肿瘤容易复发和转移。因此，目前免疫与局部消融的联合治疗研究越来越多[22-24]。许国立等[25]在一项临床研究中发现,采用冷冻消融联合树突状细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞治疗CRLM，患者缓解率可达61.76%，远高于单纯采用冷冻消融治疗的对照组患者, 表明冷冻消融联合细胞治疗可提高CRLM患者的免疫功能和生活质量, 增强对肿瘤的杀伤作用。

三是有必要的经济基础。经济基础是研究活动基本保障，确保研究活动和参与人员的基本经费，也是尊重知识、尊重人才的具体体现。研究会的小核心更需要持续的经济保障。

与MWA和RFA这类热消融方式相比，冷冻消融操作的疼痛感更轻，大多数患者仅术前预先止痛即可耐受整个冷冻消融过程。冷冻消融操作过程所需的麻醉药物剂量也比热消融更少。热相关的消融操作会导致组织和血液凝固，而冷冻消融则不会。虽然氩氦刀冷冻消融术可有效治疗肝癌或肝转移瘤，但若患者为弥漫性MHC或肝功能Child C级，则不适合采用冷冻消融术治疗。

1.4 IRE IRE又称纳米刀，是一种新兴的肿瘤消融技术，其利用高压电脉冲在细胞膜上打出不可逆的纳米级孔隙，使细胞内外离子交换失衡、细胞内环境稳态受到破坏而最终死亡。目前IRE联合免疫治疗亦成为新的研究热点，有研究结果提示两者联合治疗或有利于PD-L1及免疫细胞表达[26]。Yu等[27]的Meta分析结果显示，IRE消融对肿瘤周围胆管、肠及血管的损伤较少。Frühling等[28]对30例患者的38个肝恶性结节(平均直径24 mm)进行了IRE治疗，其中包括23个CRLM，治疗后3个月和6个月的局部肿瘤进展率分别为21.1% 和34.2%，提示IRE对CRLM具有较好的局部控制效果。

IRE需要图像引导消融方面的专业技术，电极错位几毫米即可导致肿瘤消融不完全。有研究表明，IRE对于直径<3 cm的肿瘤临床治疗效果最好[29]。最近，一项Ⅱ期、双中心、单臂临床试验(COLDFIRE-2)[30]成功治疗了21例肿瘤直径在3～5 cm之间的CRLM患者，与肿瘤直径<3 cm的患者相比，没有出现更高的局部肿瘤进展率;该研究作者认为上述局部肿瘤进展率缺乏差异的原因是：IRE由电极包裹肿瘤，之后可进行范围内整体消融，而不像热消融那样将消融针放置在肿瘤中心进行由内向外较小范围的消融。COLLISION试验相关共识[31]也建议在全身治疗效果不佳的情况下可采用IRE对直径3～5 cm的肿瘤进行治疗。

1.5 HIFU HIFU是近年来发展迅速的一项肝癌局部消融技术。HIFU利用超声穿透组织将超声能量聚焦到体内的目标病灶上，实现肿瘤热消融，适合用于治疗体积大、位置困难及毗邻大血管的肿瘤。MRI引导HIFU可实现术中定位和实时温度监控，并可实现肝内大血管旁的精准消融[32]。目前MRI引导HIFU已进入临床，未来可作为肝癌介入消融治疗的优选疗法。

HIFU治疗原发性肝癌已有十多年的历史，但关于HIFU治疗MHC的效果研究很少[33]。Ji等[34]研究结果显示，HIFU治疗原发性肝癌和MHC具有可行性和安全性，其中原发性肝癌的客观缓解率和疾病控制率分别为71.8%和81.2%，MHC的客观缓解率和疾病控制率分别为63.7%和83.2%，原发性肝癌和MHC的中位总生存期分别为13.0个月和12.0个月。Yang等[35]的研究结果显示，行超声引导HIFU消融治疗的43例CRML患者中，21例患者达到完全缓解，21例患者达到部分缓解，1例患者疾病稳定，客观缓解率为97.7%，中位总生存期为31个月。该研究提示，对于CCLM患者，尤其是不适合行肝切除术的患者，HIFU是一种安全有效的治疗选择。该学者认为肿瘤数量、病灶大小和超声参数是影响HIFU疗效的关键因素。与2～3个病灶或肿瘤直径>50 mm的患者相比，单个病灶或肿瘤直径<50 mm的患者完全缓解率更高。尽管该队列研究中患者的安全性很好，但对于完全消融肝转移瘤，建议两次HIFU治疗之间至少间隔两周，以降低局部皮下水肿的发生率。

2 MHC的血管介入治疗

国家综合癌症网络和欧洲医学肿瘤学会等指南[36-37]确立了血管介入对癌症肝转移患者的治疗作用，包括肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)、经动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization，TACE)及选择性内放射治疗(selective internal radiotherapy, SIRT)。

2.1 HAIC HAIC是指采用化疗药物经导管在肝动脉中进行6～48 h甚至数天的局部灌注治疗。已有多项研究证实，采用HAIC治疗CALM、BCLM、胰腺癌肝转移、鼻咽癌肝转移、胃癌肝转移等可有效延长患者的总生存期，且并发症较少[38-42]。研究发现肿瘤生物学性质、大小、基因型均可影响其疗效。Gholami等[43]的研究结果显示，将辅助HAIC应用于可切除的CALM中，无论KRAS突变状态如何，辅助HAIC均可延长总生存期，且与KRAS野生型患者相比，使用HAIC或可改善KRAS突变患者的预后。

PUMP和PACHA-01试验的结果可能会确定可切除的CALM患者中HAIC的辅助作用。PUMP试验(NTR7493)[44]是正在荷兰进行的一项多中心Ⅲ期随机对照试验，目的是明确可切除的低风险CCLM患者辅助HAIC化疗的疗效。由于单独的辅助全身化疗不能延长总生存期，如果这个试验证明辅助HAIC化疗可降低低风险患者的生存率，那么HAIC有望应用于可切除CCLM患者的标准治疗中。PACHA试验(NCT02494973)[45]的主要目的是评估CCLM切除术后至少4次辅助HAIC联合奥沙利铂的潜在生存获益。未来的随机试验也应证实HAIC在初始不可切除的CALM中具有良好的效果。目前已有许多注册机构对CALM治疗中使用的HAIC联合输注方案进行了比较，这其中不仅包括全身化疗，而且还有其他肝脏定向治疗方法[46]。

2.2 TACE TACE根据栓塞剂的不同可分为常规TACE(conventional-TACE，cTACE)和药物洗脱微球TACE(drug elutingbeads-TACE，DEB-TACE)。cTACE通常指将导管插至肝癌的供血动脉内，采用碘油乳剂等常规栓塞剂对肝癌供血动脉进行栓塞。DEB-TACE指应用药物洗脱微球加载化疗或靶向药物后栓塞肝癌供血动脉。近年来DEB-TACE发展较快，载药微球具备栓塞肿瘤动脉和缓慢释放药物杀灭肿瘤的双重作用，对于MHC，尤其是对化疗相对敏感的CCLM患者，DEB-TACE 理论上具有更大的优势。

有研究结果显示[47]，与cTACE相比，DEB-TACE与全身化疗联合使用可获得较高的缓解率，延长生存期。结合局部和全身治疗有利于实现局部肿瘤控制，同时可防止或稳定肝外转移。未来的研究应关注联合治疗对肝外远处转移的影响。目前有关评估DEB-TACE疗效的研究越来越多。VEGFR1是一个预测DEB-TACE治疗反应的潜在生物标志物。有研究[48]发现，经DEB-TACE治疗后VEGFR1水平下降，这与DEB-TACE的抗肿瘤作用相关，VEGRF1水平下降提示预后可能更好。但目前关于VEGFR1的预后预测价值尚不能确定，需要进一步研究探讨。

目前关于DEB-TACE治疗MHC的研究对象多为结直肠癌肝转移患者，而DEB-TACE在BCLM中应用的研究有限。最近Chang等[49]回顾性分析了14例(39个病灶)患者的临床资料，他们在原发性乳腺癌切除后采用DEB-TACE治疗BCLM，结果显示，治疗后3个月的客观缓解率为71.4%，疾病控制率为92.8%，治疗后6个月的客观缓解率为50.0%，疾病控制率为71.4%。随访期间肿瘤局部无进展生存期为8.0个月，中位总生存期为20.0个月(8～40个月)，1年、2年总生存率分别为84.4%和47.4%，且未发现该技术引起严重并发症，认为该法对BCLM患者安全有效，可作为临床广泛采用的姑息治疗方法。

2.3 SIRT 除了cTACE和DEB-TACE外，SIRT也通过动脉入路进行治疗。钇90(90Y)是一种发射β射线的放射性核素，其半衰期为2.67 d(64.2 h)，粒子能量最大值为2.28 MeV，平均值为0.94 MeV，有效放射时间可达7个半衰期(约18 d)，在软组织中最大穿透距离为11 mm(平均为4 mm)。与cTACE和DEB-TACE不同，90Y-SIRT不仅可通过栓塞和化疗抑制肿瘤生长，还可以通过微球的辐射作用杀伤肿瘤细胞。90Y-SIRT在国外已有20余年的发展历史，并已被国家综合癌症网络等推荐可作为MHC的治疗方式之一[50]。在原发性和继发性肿瘤中，放射栓塞已被证明是一种安全有效的治疗方法，可显著提高反应率和延长总生存期。

90Y-SIRT与全身化疗联合应用于CRLM患者的治疗中可获得较好的总生存期[51-52]。Mulcahy等[53]对428例一线全身治疗失败的CRLM患者进行研究发现，90Y-SIRT联合系统化疗能有效延长患者的无进展生存期。将90Y-SIRT用于CRLM、NETLM等的治疗中可延长患者的总生存期，缓解类癌综合征，并认为其可以作为TACE治疗效果不佳后的替代疗法[54-56]。90Y的辐射剂量很小，但对于育龄期妇女，仍建议治疗后4个月内应避免怀孕[57]。

3 放射性粒子植入术

放射性粒子植入术属于近程放疗，通常在超声或CT引导下进行，主要将125I粒子由细针直接穿刺至肿瘤并植入内部，通过其放射特性摧毁肿瘤。其优点在于125I粒子的射程较短、局部剂量高，便于把射线控制在肿瘤灶内，从而减少了射线对正常组织的损伤。

研究[58]结果显示125I粒子植入联合化疗可提高CRLM的肿瘤坏死率，延长总生存期。Yu等[59]采用125I治疗31个(25例)化疗失败后的肝转移灶，结果提示125I治疗后6个月的客观缓解率为80.6%，中位总生存期为12个月，1年和2年总生存率分别为52.0%和20.0%。该研究结果提示永久性125I粒子植入治疗化疗失败后CRLM具有有效性和安全性。

近年来，3D打印技术的发展也推动了放射性粒子植入治疗技术的进步。相比于单纯CT引导下放射性粒子植入，3D模板辅助放射性粒子植入的剂量学参数更优[60]，手术并发症更少，手术时间更短，患者更容易耐受，但仍需更多的随机临床对照研究对其有效性、安全性进行进一步评估。

综上所述，局部消融、血管介入及放射性粒子植入治疗已在临床中得到广泛的应用，其技术也获得进一步改进。这些微创疗法之间的联合应用，以及与手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗的联合应用将有望进一步改善MHC患者的生存情况。