封闭负压引流术联合解毒生肌法对糖尿病足患者溃疡创面血管新生及炎症因子Lp-PLA2、IL-18的影响*

吴霞，张分，张建民△，汲翔

1南京市浦口区中医院，江苏 南京 211800；2南京一民医院；3马鞍山市中心医院

在我国，糖尿病已经成为一类常见的慢性疾病，其危害程度仅次于肿瘤疾病和心血管疾病。糖尿病足是糖尿病的严重慢性并发症，是目前非外伤截肢的首要原因，具有发病率高、医疗费用昂贵、致残率高等特点［1］。糖尿病足是指糖尿病患者由于长期处于高糖状态，下肢出现了严重程度不相同的周围血管病变以及足部远端神经异常，进而出现足部感染、溃疡甚至造成深层组织破坏。在糖尿病患者中，糖尿病足发生率已高达25%。糖尿病足患者复发率较高，近50%的患者可在一年内复发，是糖尿病患者反复住院的重要原因之一［2］。对于糖尿病足，临床上多以频繁换药、重复清创及皮瓣转移和游离植皮等手段进行治疗。但此类方法需要消耗大量人力，且会因操作频繁而增加患者感染的风险和痛苦，导致创面愈合所需时间较长。使用负压封闭引流术治疗糖尿病足已得到国内外医者的关注和认可［3］。其操作较为简单，但需要保持创面清洁防止感染。解毒生肌法是中医外科在临床上治疗痈疽，清洁创面较为常用的治疗手段，对于糖尿病足疮疡初期和中期具有良好疗效。本研究旨在观察解毒生肌法联合封闭负压引流术对糖尿病足患者溃疡创面血管新生及炎症因子脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein associated phospholipaseA2，Lp-PLA2）、白细胞介素18（interleukin-18，IL-18）的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2018年1月至2020年2月在南京市浦口区中医院就诊的糖尿病足患者120例，按随机数表法分为观察组和对照组，每组60例。观察组中男37例，女23例；年龄48～74岁，平均年龄（61.79±5.61）岁；糖尿病病程3～11年，平均病程（6.47±1.74）年；糖尿病足分级：1级22例，2级24例，3级14例。对照组中男38例，女22例；年龄47～75岁，平均年龄（61.43±5.46）岁；糖尿病病程2～10年，平均病程（6.66±1.57）年；糖尿病足分级：1级23例，2级25例，3级12例。比较两组患者性别、年龄、病程及糖尿病足分级等基线资料，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》［4］及《糖尿病足诊治指南（2013年版）》［5］中2型糖尿病及糖尿病足拟定相关诊断标准。糖尿病足分级参照Wagner分级法［6］进行分级，共有0～5级，级别越高，患者足部病情越严重。

1.2.2 中医诊断标准参照《糖尿病足中医诊疗标准（2011年）》［7］制定糖尿病足中气血亏虚、湿毒内蕴证相关诊断标准。

1.3 纳入标准纳入：1）符合上述西医2型糖尿病及糖尿病足诊断标准者；2）符合上述糖尿病足分期中1、2、3级分级标准者；3）符合上述中医糖尿病足“气血亏虚、湿毒内蕴证”诊断标准者；4）年龄45～75岁者；5）自愿参加此次研究并签署知情同意书者。

1.4 排除标准排除：1）属于过敏体质或对本次研究药物过敏者；2）存在严重心血管、肾脏、眼睛等并发症者；3）伴有心脑血管、肝、肾等其他严重基础疾病者；4）合并恶性肿瘤，近半年内接受过化疗和（或）放疗者；5）依从性较差，无法按要求配合检查或者完成治疗者；6）存在失语、昏迷或精神疾病而无法沟通交流者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组给予常规糖尿病足治疗方案，具体操作如下［8-9］：1）创面处理。每天为患者进行清创处理，使用0.5%碘伏棉球对创面周围皮肤进行消毒，使用生理盐水棉球清除创面脓液及腐肉等坏死组织。每次换药时仔细评估患者创面，若已出现坏死和感染，医护人员需清除所有坏死游离或无活性组织，对于深部脓腔及窦道进行扩创清理，尽最大程度保留完好组织或新生肉芽组织；2）降糖治疗。由同一医疗组针对患者给予个性化治疗方案；3）抗感染治疗。根据患者溃疡感染创面的细菌培养和药敏试验情况合理给予抗生素治疗，使用时间不超过2周。

1.5.2 观察组在对照组治疗基础上使用解毒生肌法联合封闭负压引流术进行治疗，具体如下：根据患者创面形态裁剪负压引流的敷料，覆盖至溃疡创面并固定，然后在敷料上面再覆盖以生物半透膜。连接好负压吸引装置，使用500 mL解毒生肌灌洗液进行冲洗。解毒生肌灌洗液药物组成：生黄芪30 g，当归15 g，丹参20 g，川芎15 g，牛膝15 g，白芷15 g，制乳香20 g，赤芍15 g，红花12 g，甘草6 g等组成，每日1剂加水煎成无菌汤液。负压装置设定范围在30～40 kPa，进行持续负压吸引，每日2次，每次250 mL，每5天为患者更换一次敷料。

两组患者均按照方案治疗12周。在治疗期间，对合并病症给予对应治疗，同时对患者进行健康宣教、饮食指导和心理疏导。

1.6 观察指标

1.6.1 足部溃疡创面血管新生指标治疗前后清晨采集患者空腹静脉血5～10 mL，使用酶联免疫吸附法检测血管内皮生长因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）、内皮抑素（endostatin，ES）和碱性成纤维生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）水平，试剂盒与仪器均购于上海晶抗生物工程有限公司，严格按照使用说明书进行检测操作。

1.6.2 血清炎症因子检测使用酶联免疫吸附法检测患者治疗前后Lp-PLA2、IL-18水平。

1.6.3 创面愈合情况使用标尺测量两组治疗前后的创面大小，同时采用数码照相并使用图像分析软件计算溃疡面积。

1.6.4 中医证候积分参照《中西医结合防治糖尿病足中国专家共识》［10］进行分级量化，按不同的严重程度给予不同分值，主症（足部溃疡、疼痛、麻木）按无、轻、中、重记0、3、6、9分，次症（红肿、肉芽生长、皮温）按上述程度记0、1、2、3分，舌苔脉象仅作为观察指标，患者得分越高表示其症状越严重。

1.6.5 临床疗效参照《中西医结合防治糖尿病足中国专家共识》《中药新药临床研究指导原则》［11］制定疗效评价标准。痊愈：溃疡创面基本愈合，临床症状明基本消失，中医证候评分降低≥95%。显效：溃疡创面缩小2/3以上，临床症状明显好转，中医证候评分降低≥75%。有效：溃疡创面缩小1/5以上，临床症状有所好转，中医证候评分降低≥30%。无效：溃疡感染和临床症状无改善，甚至加重，中医证候评分降低＜30%。

1.6.6 安全性评定[12]Ⅰ级：安全，未出现不良反应；Ⅱ级：较安全，出现轻微不良反应，但无需处理，可继续进行治疗；Ⅲ级：出现较明显不良反应，经处理后可继续进行治疗；Ⅳ级：出现严重不良反应，需中止试验。

1.7 统计学方法采用SPSS 21.0软件进行数据分析，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 足部溃疡创面血管新生指标治疗后两组VEGF、bFGF水平均高于治疗前（P＜0.05），ES水平低于治疗前（P＜0.05）；且观察组各指标改善程度优于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 血清炎症因子水平治疗后两组Lp-PLA2、IL-18水平均低于治疗前（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.3 创面面积治疗后两组创面面积均小于本组治疗前（P＜0.05），且观察组小于对照组（P＜0.05）；观察组创面缩小率高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后溃疡创面血管新生指标、血清炎症因子水平及创面情况比较（±s）

表1 两组治疗前后溃疡创面血管新生指标、血清炎症因子水平及创面情况比较（±s）

注：*表示与本组治疗前比较，P＜0.05；△表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别观察组对照组例数60 60时间治疗前治疗后治疗前治疗后溃疡创面血管新生指标VEGF（pg/mL）57.22±7.24 92.64±11.67*△56.85±6.99 84.67±12.46*ES（ng/mL）59.43±5.62 32.48±4.36*△58.87±5.61 48.72±5.38*bFGF（ng/L）48.62±7.35 76.44±8.62*△48.21±7.38 63.13±8.45*血清炎症因子水平Lp-PLA2（ng/mL）213.74±27.24 157.43±18.67*△211.43±26.62 187.48±20.36*IL-18（pg/mL）117.84±8.65 84.41±6.33*△118.87±8.61 98.73±8.38*创面情况创面面积（cm2）4.77±2.42 1.86±1.21*△4.63±2.28 2.79±1.55*创面缩小率（%）60.21±19.47△40.72±20.39

2.4 中医证候积分治疗后两组主症和次症积分及总分均低于本组治疗前（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后中医证候积分比较（±s） 分

表2 两组治疗前后中医证候积分比较（±s） 分

注：*表示与本组治疗前比较，P＜0.05；△表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别观察组对照组例数60 60时间治疗前治疗后治疗前治疗后足部溃疡4.62±1.33 1.96±0.53*△4.66±1.28 2.52±0.61*疼痛5.83±1.59 2.75±0.68*△5.98±1.53 3.96±0.88*麻木4.86±1.63 2.11±0.70*△4.85±1.57 3.23±1.38*红肿2.21±0.54 0.96±0.32*△2.17±0.50 1.40±0.41*肉芽生长2.35±0.62 1.30±0.38*△2.37±0.63 1.88±0.54*皮温2.37±0.58 1.05±0.32*△1.85±0.44 1.07±0.33*总分22.53±2.62 10.55±1.58*△22.84±2.78 14.47±1.91*

2.5 临床疗效观察组痊愈15例，显效27例，有效13例，无效5例，总有效率91.67%（55/60）；对照组痊愈8例，显效19例，有效21例，无效12例，总有效率80.00%（48/60）。两组总有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.6 安全性评价观察组Ⅰ级45例，Ⅱ级11例，Ⅲ级4例，Ⅳ级0例；对照组Ⅰ级42例，Ⅱ级13例，Ⅲ级5例，Ⅳ级0例。两组治疗安全性比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

糖尿病足的主要病理基础是糖尿病代谢异常，导致血管内皮损伤，从而中小动脉硬化，形成斑块，管腔变窄，最后出现局部缺血缺氧和坏死及微循环灌注障碍［13］。糖尿病患者机体内存在胰酶糖化表现，导致其脂质代谢紊乱，血液较为黏稠。由于多种原因，下肢较其他部位更易出现血液循环障碍，此时若下肢受到损伤或感染，则糖尿病足发生率便会上升。Lp-PLA2是近些年来被新发现的血清炎症因子，受到炎症介质调控。有研究指出，Lp-PLA2与胰岛素抵抗有密切联系，可以预测2型糖尿病的发生率［14］。同时Lp-PLA2通过水解低密度脂蛋白而产生的溶血卵磷脂和游离脂肪酸会对内皮细胞产生刺激，进而产生炎性细胞因子，因而也可当做辅助糖尿病足分级判断的炎症标志物。IL-18可通过炎性反应进而参与2型糖尿病和糖尿病足患者病程的发生发展，其水平可反映出患者病情严重程度［15］。在本研究中，通过治疗观察组Lp-PLA2、IL-18水平均低于对照组，说明解毒生肌法联合封闭负压引流术可以有效降低患者体内Lp-PLA2、IL-18水平，改善创面炎症情况，有利于促进创口愈合。VEGF是一种血管内皮生长因子，具有促进血管内皮细胞分裂的作用，可以促进血管内皮增殖，加速患者溃疡创面愈合［16］。bFGF是一种可以传递发育信号的多肽，具有较强的血管生成作用［17］。而ES则对血管内皮细胞具有抑制作用，会诱导内皮细胞凋亡［18］。由研究结果可知，治疗后观察组VEGF、bFGF水平均高于对照组，而ES水平低于对照组，说明解毒生肌法联合封闭负压引流术可以有效提高患者体内VEGF、bFGF水平，降低ES水平，促进创面血管新生。

糖尿病足属中医“消渴”“血痹”和“脱疽”等范畴。由于患者长期处于消渴状态，脏腑气血具虚，无力推动水液运行，津液不得输布而滞于体内，终化为湿毒［19］。本研究针对病机和证型而选用解毒生肌法。灌洗液中，生黄芪补气固表，托毒排脓，敛疮生肌［20］；当归、丹参补血活血，祛瘀消痈；川芎、牛膝行气活血，逐瘀通经；白芷排脓生肌，活血止痛；制乳香活血行气，消肿生肌；赤芍、红花清热散瘀，活血通经；甘草清热解毒，调和诸药。诸药共用，行气补血，排毒生肌。

本研究结果显示，在使用灌洗液联合封闭负压引流术后观察组患者中医证候评分低于对照组，平均创面面积小于对照组，且总有效率高于对照组，说明通脉生肌汤对改善患者足部溃疡具有良好效果。

综上所述，解毒生肌法联合封闭负压引流术可以改善患者溃疡创面血管生长指标，降低血清炎症因子Lp-PLA2、IL-18水平，对促进创面愈合具有积极作用。