补中益气汤合小柴胡汤对肺小结节患者肺功能及免疫炎症指标的影响

李 峻，孟广松，陈 明

（首都医科大学附属北京中医医院呼吸科，北京 100010）

随着高分辨率低剂量螺旋计算机断层扫描（low dose spiral computed tomography, LDCT）在肺疾病筛查中的广泛应用，肺结节的人群检出率逐年升高[1]。临床上，确定肺结节的管理和干预方案主要依据影像学表现[2]，以往关注的重点通常是磨玻璃结节（ground-glass nodule, GGN）和含有磨玻璃成分的部分实性结节的风险评估和手术干预[3]。 近年来，越来越多的实性孤立性肺小结节（small solitary pulmonary nodules, SSPN）病例被发现，特别是无症状患者占比较高，其影像学表现多为单一、边界清楚、周围包裹含气肺组织的实性小结节[4]。 传统的学术观点认为，实性SSPN 多为良性病变，但相关临床调查报道的SSPN 癌变率为10%～70%，仅依据影像学表现对SSPN 进行良恶性判断较为困难，即使通过手术诊断也具有较高的假阳性率[5]。 因此，针对SSPN 如何平衡提高肺癌早期诊治率和防止过度处理两方面因素是临床面临的重要挑战。 目前，西医针对SSPN的管理主要以定期跟踪回访和评估风险为主，必要时给予手术干预。 而中医学认为，肺结节的出现提示患者机体已出现内环境紊乱，应在辨证基础上给予早期中药干预，从而降低其恶变风险[6]。 本研究采用补中益气汤合小柴胡汤针对实性SSPN 进行了治疗干预，取得了较好的应用效果，本文针对这一疗法对患者肺功能和免疫炎症指标的影响进行了评价，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2020 年1 月至2022 年1 月本院呼吸内科收治的106 例SSPN 患者作为研究对象，分为研究组和对照组，每组53 例。 两组患者均签署知情同意书，自愿参与本研究，研究方案经本院医学伦理审查通过（批号2022BL01-017-01），采用单盲法对研究对象进行分组。

通过查阅就诊病案，研究组有1 例患者失访，对照组有1 例患者于研究期间自愿退出研究，有1 例失访，两组最终分别纳入52 例和51 例患者。两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。详见表1。

表1 两组患者基线资料的比较

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准 SSPN 的诊断依据中华医学会呼吸病学分会肺癌学组制定的《肺结节诊治中国专家共识(2018 年版)》[7]，肺部CT 检查显示肺结节均为孤立性实性结节，直径小于8 mm，临床资料完整，年龄均大于40 岁，均为初诊初治病例。 中医证型[8]均为脾肺阳虚，表现为久咳气短、痰多稀白、食欲不振、腹胀便溏、声低懒言、神疲乏力、面色白光白、舌质淡、苔白、脉细弱。

1.2.2 排除标准 合并恶性肿瘤、血液病、自身免疫疾病或免疫缺陷病、肝肾功能不全、内外科急危重症的患者；存在咳嗽、咳痰、气喘、咳血等急性呼吸道疾病症状的患者；合并慢性阻塞性肺疾病、间质性肺炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺心病等影响肺功能的慢性呼吸系统疾病的患者；合并意识障碍或精神疾患的患者；对本研究应用药物过敏或存在应用禁忌的患者。

1.2.3 退出标准 研究在治疗过程中暂停或终止药物治疗、研究期内失访病例均视为退出病例。

1.3 治疗方法

研究组患者给予口服补中益气汤合小柴胡汤，组方为党参10 g、黄芪10 g、柴胡10 g、仙鹤草10 g、白术10 g、茯苓10 g、郁金10 g、桔梗10 g、陈皮10 g、黄芩10 g、炙甘草10 g、大枣10 g、夏枯草10 g、猫爪草5 g。 每日1 剂，由医院代煎装入中药袋，定期发放给患者，嘱患者分早晚两次口服。连续服用3 个月。对照组患者给予安慰剂，方法为以生理盐水加天然色素调制成性状气味与中药汤剂相似的安慰剂装入中药袋，定期发放给患者，服用方法和时长同研究组。

1.4 观察指标

1.4.1 肺结节直径 对两组患者治疗前和治疗3 个月末肺CT 检查中的肺结节直径进行比较。

1.4.2 肺功能指标 对两组患者治疗前和治疗3 个月末的第1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second, FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity,FVC）、第1 秒用力呼气容积占用力肺活量比例（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity, FEV1/FVC%）进行检测和比较，检测仪器为MasterScreenTMPFT Sy 型肺功能仪（德国耶格公司）。

1.4.3 免疫炎症指标 在治疗前和治疗3 个月末，采集两组患者的空腹外周静脉血样本：采用酶联免疫吸附法对血清肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α,TNF）-α、白细胞介素（interleukin, IL）-1β、IL-6、IL-10水平进行检测；采用免疫比浊法对血清免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）G、IgA、IgM水平进行检测；采用流式法对外周血CD4+T 淋巴细胞比例、CD8+T 淋巴细胞比例、CD4+/CD8+T 淋巴细胞比值进行检测。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。 服从正态分布的计量资料采用“±s”形式，两组均数的比较采用独立样本t 检验，同组治疗前、后的比较采用配对t 检验，计数资料采用“[例（%）]”形式，样本率或构成比的比较采用χ2检验，当行×列表中20%以上单元格理论频数小于5 时采用Fisher 确切概率法。假设检验均为双侧检验，取α=0.05 为检验水准，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肺结节直径的比较

两组患者治疗前的肺结节直径的差异无统计学意义（P>0.05）。在治疗3 个月末，对照组患者肺结节直径与治疗前的差异无统计学意义（P>0.05）；研究组患者肺结节直径较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）；且研究组患者肺结节直径低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 详见表2。

表2 两组患者治疗前后肺结节直径的比较（±s，mm）

表2 两组患者治疗前后肺结节直径的比较（±s，mm）

注：与治疗前比较，*P<0.05。

组别研究组对照组t 值P 值n 52 51治疗前5.38±1.02 5.29±1.00 0.452 0.549治疗3 个月末3.57±1.16*5.22±1.03-7.628<0.001

2.2 两组患者治疗前后肺功能指标的比较

两组患者治疗前的肺功能指标的差异均无统计学意义（P>0.05）。在治疗3 个月末，对照组患者的肺功能指标与治疗前的差异无统计学意义（P>0.05）；研究组患者的肺功能指标均较治疗前改善，差异均有统计学意义（P<0.05）；且研究组患者的肺功能指标均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。详见表3。

表3 两组患者治疗前后肺功能指标的比较（±s）

表3 两组患者治疗前后肺功能指标的比较（±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05。

组别研究组n 52对照组51 t 值P 值时点治疗前治疗3 个月末治疗前治疗3 个月末治疗前治疗3 个月末治疗前治疗3 个月末FEV1(L)1.52±0.15 2.53±0.22*1.53±0.12 1.55±0.18-0.373 24.716 0.628<0.001 FVC(L)2.36±0.41 3.37±0.31*2.39±0.35 2.44±0.48-0.399 11.703 0.602<0.001 FEV1/FVC%65.71±7.64 75.68±9.13*66.04±7.81 67.45±8.0-0.217 4.839 0.785<0.001

2.3 两组患者治疗前后免疫炎症指标的比较

两组患者治疗前的免疫炎症指标的差异均无统计学意义（P>0.05）。在治疗3 个月末，对照组患者的免疫炎症指标与治疗前的差异无统计学意义（P>0.05）；研究组的血清IL-10、IgG、IgA、IgM 水平及外周血CD4+T 淋巴细胞比例、CD4+/CD8+T 淋巴细胞比值均较治疗前升高，血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平及外周血CD8+T 淋巴细胞比例均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P<0.05）；且研究组患者的血清IL-10、IgG、IgA、IgM 水平及外周血CD4+T 淋巴细胞比例、CD4+/CD8+T 淋巴细胞比值均高于对照组，血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平及外周血CD8+T 淋巴细胞比例均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。详见表4。

表4 两组患者治疗前、后免疫炎症指标的比较（±s）

表4 两组患者治疗前、后免疫炎症指标的比较（±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05。

组别研究组对照组t 值P 值n 52 51时点治疗前治疗3 个月末治疗前治疗3 个月末治疗前治疗3 个月末治疗前治疗3 个月末TNF-α/(ng/L)20.34±4.35 10.64±3.07*20.03±5.16 19.65±4.42 0.330-12.035 0.672<0.001 IL-1β/(ng/L)36.91±3.35 16.65±2.71*37.06±3.68 36.82±4.12-0.216-29.409 0.785<0.001 IL-6/(ng/L)28.41±5.37 12.03±3.64*28.15±5.61 27.67±4.10 0.240-20.483 0.759<0.001 IL-10/(ng/L)8.91±2.21 18.06±3.17*8.98±2.26 9.03±2.59-0.159 15.814 0.842<0.001 CD4+/%39.16±7.18 46.39±5.31*39.05±6.32 40.05±4.67 0.082 6.430 0.913<0.001 CD8+/%35.88±5.06 28.42±3.19*36.14±4.98 35.72±4.05-0.263-10.173 0.739<0.001 CD4+/CD8+1.08±0.12 1.62±0.19*1.09±0.14 1.10±0.15-0.389 15.397 0.615<0.001 IgG/(g/L)6.08±1.41 12.18±3.71*6.10±1.46 6.25±2.24-0.071 9.797 0.930<0.001 IgA/(g/L)0.76±0.34 2.09±0.52*0.75±0.31 0.79±0.45 0.156 13.556 0.847<0.001 IgM/(g/L)0.81±0.42 2.64±0.71*0.78±0.38 0.85±0.35 0.380 16.178 0.620<0.001

3 讨论

通过本研究结果可见，经中药治疗后，SSPN 患者的肺结节明显缩小。 肺结节直径是临床上评价疗效的主要指标，但这一指标过于单一且混杂因素较多，难以全面评价中药治疗的效果，故本研究同时选取了肺功能指标和免疫炎症指标作为评价指标。 相关临床调查研究[9]显示，不论是良性肺结节患者还是恶性肺结节患者，其肺功能均较正常人群出现了一定程度的下降。 同时，患者也会出现不同程度的炎症反应过激和免疫功能抑制，表现为外周血促炎症因子的过表达及T 细胞亚群的紊乱，辅助性T 细胞（T helper cell, Th）、调节T 细胞（T regulatory cell,Treg）等细胞功能也会出现失衡[10-11]，导致这一变化的原因较为复杂，不仅包括肺部病变因素、情绪因素，还包括基因突变等家族遗传因素[12]。在进一步的研究中[13]，学者发现肺结节患者的炎症反应过激和免疫功能失衡程度与其肺功能指标及动脉血气指标的恶化程度呈正相关。 因此，在针对SSPN 的疗效评价中，临床关注点不应局限于肺结节大小的变化，而应对患者机体的免疫炎症状态和肺功能的变化给予重视，从而对治疗方案的有效性开展综合全面评估。

在传统的中医学典籍中并无肺结节病名的记载，肺结节可归属于中医学“肺积”“息贲”“窠囊”的范畴，其病机主要是正气不足、邪气内盛、肺脾虚弱兼之七情气郁、外有六淫侵袭等导致毒阻肺络、邪气留滞、气郁痰阻、血瘀结聚。 因此，中药主张从“治未病”角度以扶正攻邪、补气健脾、软坚散结、解毒通络、化痰逐瘀为主要治则进行早期干预，降低其癌变的风险[14-15]，在辨证诊治方面，首先是从局部和整体两个方面解析病机，其次是从常见六证候角度辨证论治，三是要讲究标本同治、强调防治并重[16]。 根据相关临床研究[17-18]结果，肺结节患者的体质类型以气虚质、阳虚质、阴虚质、湿热质为主，其中，男性湿热质较多，女性则气虚质、阴虚质较多，随年龄的增长，阴虚质患者比例逐渐增加，因此，在用药方面以益气温阳法干预为主。 在近年来的研究中[19]，有学者将补中益气汤合小柴胡汤的治疗方案用于慢性疲劳综合征，取得了较好疗效，在本研究中这一中药治疗方案也达到了改善SSPN 患者肺功能和免疫炎症指标的效果。补中益气汤是根据“损者益之，劳者温之”理论制定的传统中医方剂，历代医家多有应用，方中以黄芪为君药，通过重用黄芪达到补中益气、升阳固表的效果，人参、炙甘草、白术等作为臣药发挥益气健脾的作用，同时增强黄芪的补中益气功效，兼以当归养血、陈皮理气和胃，确保补而不滞，采用少量的柴胡和升麻旨在升提中气。 现代医学研究[20]结果显示，补中益气汤对于脾虚型患者具有明显的抗疲劳、改善免疫力、抗炎等作用，可促进动物模型免疫器官发育并增强T 淋巴细胞、B 淋巴细胞增殖能力和NK 细胞活性，在慢性呼吸系统疾病患者的治疗中可发挥良好的免疫调节作用，而在针对硅沉着病[21]、慢性阻塞性肺疾病[22]等患者的治疗中可达到改善肺功能的效果，这可能与其免疫调节和抗炎作用有关。 小柴胡汤是出自《伤寒杂病论》的中药复方，由柴胡、黄芩、半夏、人参、大枣、生姜和炙甘草组成，具有和枢机、解郁结、行气机、化痰浊、和解少阳、宣畅三焦、和解肝胆脾胃之功效，历代应用主治往来寒热、胸胁苦满、饮食无味、心烦喜呕、口干目眩等伤寒少阳症，但现代临床应用小柴胡汤的范畴已超出了少阳病领域，特别是在增强免疫功能方面应用较多。研究[23]发现，小柴胡汤能够明显降低免疫抑制动物模型的脾细胞凋亡率及其下游炎症信号通路相关蛋白因子的表达，提升巨噬细胞的细胞毒效应和T 淋巴细胞增殖能力，在呼吸道疾病的治疗中能够发挥改善临床症状、提升免疫功能、降低气道阻力等作用，在本研究中也达到了类似的应用效果。

综上所述，对于实性SSPN 患者采用补中益气汤合小柴胡汤的中药治疗方案，能够达到缩小结节、缓解炎症反应、纠正免疫失衡、改善肺功能的效果。