金天格胶囊治疗膝骨关节炎的疗效与安全性Meta 分析

黄益桃，张 志，熊 辉*

（湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007）

膝骨关节炎（knee osteoarthritis, KOA）为临床常见的慢性筋骨疾病之一，该病相关的病理改变主要涉及关节软骨面的退变破坏、骨质增生及滑膜炎症，进而致使膝关节出现疼痛、肿胀、活动受限等症状，严重降低患者的生活质量[1-2]。 随着全球社会老龄化的发展，KOA 发病率在全球各国均逐年上升，我国中老年人KOA 的发生率已高达8.5%，女性发病率高于男性，且发病率仍逐年上升[3]。

大部分KOA 患者就医的首要症状为关节疼痛，因此，对于KOA 的治疗方向重点集中在缓解患者疼痛症状和保护关节软骨[4-5]；治疗KOA 的主要方法包括关节内注射透明质酸、间质干细胞、皮质类固醇等和功能锻炼，以及晚期的手术治疗[6]。 西药的治疗疗效客观，但是作用局限，且不良反应较多[7-8]。 随着中医药现代化研究的不断深入发展，中成药成为中医药中不可或缺的组成部分[9]。 金天格胶囊为现代科技采用非保护动物骨骼代替虎骨研发的中药制剂，在临床上用于治疗骨关节炎、老年及绝经后导致的骨质疏松、强直性脊柱炎等骨病，具有活血壮骨、祛风止痛的作用[10-12]；已有多项随机对照试验研究将金天格胶囊与KOA 的常规治疗相对比，结果证实，金天格胶囊在KOA 的治疗中有效并且安全[13]。因此，本次研究拟采用Meta 分析的方法对金天格胶囊治疗KOA 的有效性及其安全性进行评价，以期为金天格胶囊在临床中的运用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究对象 根据相关指南或共识诊断为KOA 患者，对性别，种族等无限制。

1.1.2 研究类型 使用金天格胶囊用于KOA 治疗的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）。

1.1.3 干预措施 实验组干预措施为包含金天格胶囊的治疗措施；对照组仅为常规治疗。

1.1.4 结局指标 视觉模拟评分法（visual analogue scale, VAS）[14]、西安大略麦克马斯特大学骨关节炎指数（Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index, WOMAC）[15]、奎森功能演算指数（Lequesne）[16]评分、总体有效率和不良反应发生率。

1.2 排除标准

（1）重复发表的文献；（2）动物实验类文献；（3）会议记录、学位论文；（4）非中英文文献；（5）缺乏完整数据的文献。

1.3 文献检索策略

两位研究人员在中国知网、维普数据库、中国生物医学数据库、万方数据库、PubMed、Cochrane Library中系统地进行检索。 检索时限为以上六大数据库建库至2022 年1 月1 日。 以“金天格”“膝骨关节炎”“随机”“膝关节骨性关节炎”“膝关节退行性病变”“knee osteoarthritis”“osteoarthritis of knee”“Jintiange Capsule” “Jintiange Jiaonang” “randomized controlled trial”等检索词单独或组合使用检索。 在此过程中，两位研究人员出现意见不一致，则由第3位研究人员做出决定。

1.4 文献筛选与质量评分

文献检索先由2 名专业研究人员独立完成，通过阅读所查文献的标题、摘要及正文进行初步筛查，排除部分不符合纳入标准的文献，然后根据本研究所制订的排除标准对剩余文献再次进行筛选，最终将这2 名专业研究者的筛查结果交叉对比，确定最终纳入本次研究的文献，由第3 位研究者负责协助判断是否纳入存在分歧的文章。同时，两位研究人员从研究中提取相关数据和特征，包括研究人员、发表年份、样本量、患者平均年龄、干预措施、对照措施和结果指标。 改良后的Jadad 量表[17]将从8 个方面对本次文献质量进行评价，评价标准包含以下几个方面：随机方法、随机方案隐藏、盲法、样本量估算方法等（总分为7 分，≤3 分的研究将被判定为低质量，反之则判定为高质量研究）。

1.5 统计学分析

本次研究以结局指标的类别不同，用RevMan 5.3软件使用比值比（odds ratio, OR）、均数差（mean difference, MD）不同方法对摘录的数据进行统计分析。 指数I2用于判断纳入研究的异质性大小[18]，I2≤50%提示研究间异质性程度低，数据的合并分析将采用固定效应模型；反之则选用随机效应模型。漏斗图和Begg's 检验用于评估是否存在潜在的发表偏倚[19]。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初次检索出的文献共113 篇，去重后剩余44 篇，通过对44 篇文献进行标题、摘要的阅读，排除综述、非人类在体试验、会议记录、研究结论数据不一致等文献后，剩余26 篇，阅读全文后，最终纳入22 篇，均为中文文献。 详见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的22 项研究[20-41]均来源于中文数据库，实验组共纳入患者1095 例，对照组1079 例。 其中10项研究[20-29]的实验组干预措施为单独服用金天格胶囊治疗，12 项研究[30-41]实验组的干预措施为金天格胶囊联合其他常规西药治疗。 纳入研究详细基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价

纳入的22 项研究中8 项RCT[22，24，28，31-32，34，37，40]提及借助随机数表法对患者进行分配组别，1 项研究[20]采用计算机随机法，1 项研究[35]采用随机抽签法，1项研究[30]采用摸球随机法，1 项研究[19]采用信封隐藏分配法；所有研究文中均未明确提及是否存在盲法的实施。 2 项研究[30,38]报道了病例的脱落。 详细文献质量评价见表2。

表2 随机对照试验改良Jadad 评分表

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 总体有效率 纳入研究中共13 项研究[20-23,27-28,30-32,35-36,39-40]报道了总体有效率。 Meta 分析检测异质性结果：同质性好（P>0.05，I2=34%）。固定效应模型分析结果：实验组总体有效率优于对照组[OR=5.34，95%CI（4.00，7.12），Z=11.37，P<0.01]。 详见图2。

图2 治疗后总体有效率Meta 分析

2.4.2 治疗后VAS 评分 纳入文献中共7 项研究[20,24,29,31,33,37-38]报道了治疗后的VAS 评分。 Meta 分析检测异质性结果：异质性较大（P＜0.01，I2=90%）。 随机效应模型分析结果： 实验组和对照组治疗均能够降低患者VAS 评分，实验组优于对照组[OR=-0.79，95%CI（-1.26，-0.32），Z=3.32，P<0.01]。 详见图3。

图3 治疗后VAS 评分Meta 分析

2.4.3 治疗后WOMAC 评分 纳入文献共7 项研究[24-26,28,32,39-40]报道了治疗后WOMAC 评分。检测异质性结果：异质性较大（P＜0.01，I2=99%）。 随机效应模型分析结果：实验组和对照组降低KOA 患者短期内WOMAC 评分的疗效相似，差异无统计学意义[MD=-7.85，95%CI（-16.77，1.08），Z=1.72，P>0.05]。 详见图4。

图4 治疗后WOMAC 评分Meta 分析

2.4.4 治疗后Lequesne 评分 纳入文献共5 项研

究[22,25,30,33,41]报道了治疗后1 个月Lequesne 评分。 检测异质性结果：异质性较大（P＜0.01，I2=86%）。 随机效应模型分析结果：实验组能够降低KOA 患者短期内Lequesne 评分，优于对照组[MD=-1.33，95%CI（-2.55，-0.10），Z=2.13，P<0.05]。 详见图5。

图5 治疗后Lequesne 评分Meta 分析

2.4.5 安全性及亚组分析 纳入的文献共10 项研究[22，25，28，31-34，37，39，41]。检测异质性结果：异质性较小（P>0.05，I2=4%）。固定效应模型分析结果：实验组与对照组之间不良反应发生率比较，差异无统计学意义[MD=0.65，95%CI（0.42，1.00），Z=1.95，P=0.05]。

对不良反应发生率进行亚组分析，根据实验组是否联合西药治疗进行分组。 Meta 分析结果：单独使用金天格胶囊，同质性好（P>0.05，I2=0%）。故采用固定效应模型，结果：实验组对比实验组产生不良反应发生率低[MD=0.23，95%CI（0.08，0.61），Z=2.95，P<0.01]。联合对照组使用，同质性好（P>0.05，I2=0%），故采用固定效应模型，结果：实验组与对照组不良反应发生率比较，差异无统计学意义[MD=0.91，95%CI（0.55，1.50），Z=0.38，P>0.05]。 从亚组分析与整体的Meta 分析来考虑，单独使用金天格胶囊不良反应发生率低于常规西药，而联合西药使用时，不良反应发生率增加，增加不良反应发生率的因素可能与常规的西药如非甾体抗炎药等治疗有关。 详见图6。

图6 治疗后不良反应发生率Meta 分析

2.4.6 敏感性分析 治疗1 个月后，对VAS、WOMAC、Lequesne 评分的Meta 分析中各项研究逐一筛查，进行敏感性分析，研究结果未发生逆转，提示本次Meta 分析结果稳定。

2.4.7 发表偏倚 对包含总体有效率的13 项研究[19-22,26-27,29-31,34-35,38-39]绘漏斗图，推测有无发表偏倚，尽管总体有效率的漏斗图呈不对称分布，但Begg's 检验显示没有潜在的发表偏差（P=0.250 3）。 详见图7。

图7 治疗后总体有效率漏斗图

3 讨论

在中医学中，KOA 归属于“痹症”之“膝痹”范畴。 中医学认为，其病理病机是由于肝肾亏虚，伴风寒湿等外邪侵袭，或因跌扑损致气滞血瘀，邪气结聚[42-43]。虎骨作为名贵的动物药材在骨伤科历史洪流中占据着重要地位。《本草纲目·兽部》曰：“虎骨……追风定痛健骨，止久痢脱肛，兽骨鲠咽。”随着虎成为国家重点保护动物，虎骨成为中药材中的“禁品”[44-45]。 金天格胶囊为现代科技采用非保护动物骨骼代替虎骨研发的中药制剂，研究表明金天格胶囊能够强筋健骨，同时具有明显的抗炎镇痛、促进骨生长及减缓软骨退变的等作用[46]。

本项研究共纳入22 项研究，其中实验组单独使用金天格胶囊10 篇，联合常规西药等方法的研究12篇。 从以上分析结果可知，金天格胶囊在治疗KOA中可单独使用亦或联合其他药物使用均能改善KOA 患者的相关症状，特别在改善膝关节的VAS评分以及Lequesne 评分对比常规治疗有更好的疗效。 此次研究中单独使用金天格胶囊治疗的研究中共有3 项记录了不良反应，以头晕、恶心、便秘、皮疹等不良反应为主，且症状轻微，对症处理后能缓解，不良反应发生率较常规西药治疗更低，具备一定的安全性和有效性。

本次研究仍无法避免存在局限性：（1）本次研究所纳入的这22 项研究总体质量偏低；（2）所纳入的文献均只有一项研究说明的隐藏方法，所以研究未言明盲法；（3）本次研究所分析的评分指标缺乏长期随访，纳入的研究对于用药后的长期随访较少提及，且最长随访时间不超过半年。

从本次Meta 分析结果来看，无论是单独使用还是联合西药使用，金天格胶囊对于KOA 短期的疼痛的缓解以及功能的改善有一定的疗效。 但是对于KOA 的长期疗效以及安全问题，还需要多中心的大量样本进行随机对照试验去验证。