国医大师潘敏求治疗结直肠癌的用药规律分析

李显晶，宋 程*，王 淳，唐 蔚

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南省肿瘤医院，湖南 长沙 410013；3.湖南省中医药研究院，湖南 长沙 410006）

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是发病率位居我国第三的恶性肿瘤。 近些年来，结直肠恶性肿瘤的发病率和死亡率保持持续上升的态势[1]。 早期结直肠癌一般没有明显的临床症状，随着疾病进展，不同部位结直肠癌有不同的临床表现，如直肠癌常表现为便血、排便习惯改变、大便性状改变等，左半结肠癌有部分或完全性肠梗阻的相关表现，右半结肠癌则会出现腹部包块、贫血、体质量下降及腹痛等临床症状[2-3]。

中医典籍中并无结直肠癌的病名，其属于中医学“肠覃、脏毒、肠癖、癥瘕、锁肛痔、便血”等范畴[4]。国医大师潘敏求从事中医临床工作近60 余年，尤擅长治疗肿瘤和肝病，提出肿瘤“瘀、毒、虚”的学术思想，对丰富提高中医药防治肿瘤的临床水平等发挥了积极促进作用。 本研究通过古今医案云平台分析国医大师潘敏求治疗结直肠癌的医案，总结潘教授治疗结直肠癌的用药经验，为临床诊治结直肠癌提供用药参考。

1 资料与研究方法

1.1 病例来源

本研究选用由人民卫生出版社出版的《潘敏求 黎月恒医案精华》[5]中的医案与潘教授门诊接诊的部分符合纳入标准的结直肠癌患者，共纳入方剂处方300 首。

1.2 纳入标准

（1）所有病例均根据影像学、手术病检或其他的实验室检查手段明确诊断为原发性直肠恶性肿瘤或结肠恶性肿瘤；（2）处方有明确的药物及剂量；（3）病历资料相对完整；（4）有严格按照潘教授处方及服药方法服药；（5）疗效确切。

1.3 排除标准

（1）病历资料不全；（2）所开方剂药物为外用；（3）未明确诊断为原发性直肠恶性肿瘤或结肠恶性肿瘤；（4）合并严重的心、脑血管疾病或其他重大疾病；（5）由其他肿瘤器官转移至肝脏者。

1.4 数据规范

以2015 版《中华人民共和国药典》[6]中所记载的药物名称为标准，将录入药物进行名称规范，如蛇舌草统一为白花蛇舌草，蚤休、七叶一枝花统一为重楼，白参、生晒参统一为人参，地丁统一为紫花地丁，熟大黄、大黄炭统一为大黄。

1.5 数据处理

使用Excel 2010 建立数据库，将病历中的患者姓名、中药组成、中药剂量录入，古今医案云平台（V2.3.5）进行单味中药的频次、中药属性频次、药物归经频次统计、关联规则和聚类分析，Excel 进行药物功效频次统计。

2 结果

2.1 用药频次统计

统计结果显示，纳入方剂处方300 首中，共使用138 味中药，累计出现5620 次。 为使数据分析更具有代表性，定义使用频次排名前15 位的药物为核心药物。核心药物依次为：甘草、白术、黄芪、茯苓、白花蛇舌草、女贞子、菟丝子、人参、枸杞子、灵芝、莪术、半枝莲、重楼、石见穿、陈皮。 详见表1。

表1 使用频次排名前15 位的用药统计

2.2 药物药性、药味频次统计

潘教授治疗结直肠癌用药以甘、苦、辛为主，分别为：甘味药应用频次3361 次，占59.80%；苦味药应用频次2410 次，占42.88%；辛味药应用频次1955次，占34.79%。药性以平、温、寒、微寒、微温为主，其中平性药应用频次1950 次，占34.70%；温性药应用频次1255 次，占22.33%；寒性药应用频次804次，占14.31%；微寒药应用频次780 次，占13.88%；微温药应用频次565 次，占10.05%。 详见表2。

表2 四气五味频次统计分布

2.3 药物功效频次统计

依据2016 年中国中医药出版社出版《中药学》[7]一书，使用Excel 对所使用的药物进行药物功效的统计归类。 结果显示，使用频次最高的为补虚药，共计使用1963 次，占比为34.93%；其次为清热药（933次，16.60%），其中清热解毒类药物使用770 次，占比为13.70%；活血化瘀药（440 次，7.83%）；理气药（387 次，6.89%）；利水渗湿药（365 次，6.49%）。 详见表3。

表3 药物功效频次分布

2.4 药物归经频次统计

药物归经统计得到以下结果：归经频次共计15 125 次，其中归经频次较高的有3 类，入脾经药共3452次，占22.82%；入肝经药2818 次，占18.63%；入肺经药2274 次，占15.03%。 详见图1。

图1 药物归经分布图

2.5 中药-中药关联规则分析

将全部药物进行中药-中药关联规则的分析，设置置信度≥90%、支持度≥45%、提升度＞1.0 为基准，挖掘处方中潜在的药物组合规则，共得到50 组药对，其中白术、黄芪、甘草之间组成的药对的支持度最高；其次是黄芪与茯苓、白术与茯苓之间组成的药对。 中药-中药间复杂网络分析图亦显示，黄芪、白术、甘草之间以及黄芪-茯苓、白术-茯苓间的关联性是最强的。 详见表4 和图2。

表4 药物关联规则（置信度≥90%、支持度≥45%、提升度＞1.0）

图2 中药-中药间复杂网络分析图

2.6 聚类分析统计

使用古今医案云平台（V2.3.5）对出现频次前15位的药物进行聚类分析，距离类型选用绝对值距离，聚类方法使用最长距离法，结果以横向聚类图展示，距离值取30，并剔除单味药物，共获得3 个聚类方：C1（莪术、重楼）；C2（茯苓、甘草、白术、黄芪、白花蛇舌草）；C3（人参、枸杞子、灵芝、女贞子、菟丝子）。 详见图3。

图3 聚类分析统计图

3 讨论

中医学认为，结直肠癌的病因有内因、外因。 内因主要是责之于正气虚弱，而外因主要是因为饮食、情志、外邪等导致的气滞、血瘀、痰凝、热毒等原因。潘教授认为恶性肿瘤的中医病因病机为“多因致病，因虚致癌，癌毒致病，因癌致虚，虚实夹杂”[8]，治疗上应当辨病与辨证结合，辨证论治。

3.1 药物频次统计分析

药物频次分析获得的前15 位核心中药中，大部分药物为补虚类药物，这与潘教授提出的“因虚致癌”的思想一致。 甘草、白术、黄芪、人参、茯苓、灵芝均为补气类药物，依据“虚则补之”理论指导癌症的用药治疗，使用补益类药物的目的在于增强人体正气以达到提高人体抵抗病邪的能力，使得正胜则邪去。 肿瘤患者常见气虚、血虚、阴虚、阳虚，应根据不同类型的虚证给予相应的药物治疗，如阳虚者宜温阳，气虚者宜补气，但人体生命活动中，气血阴阳虚弱并非单独出现，而是相互“依存”并相互影响，常间杂出现，此时应根据患者的具体表现辨证分析，采用相应的治法。 甘草作为用药频次排名第一的药物，主要在方中起调和诸药的作用，潘教授认为肿瘤病因病机复杂，“瘀”“毒”“虚”合而为病，故治疗时需要多种不同功效的药物联合使用，因此，甘草调和诸药的作用必不可少，同时甘草又具有补益脾气、缓急止痛等功效，兼能与其他补益类药物共同补益正气。陈皮为理气药，在运用补益药物的同时加入理气药以达到补而不滞的效果。 黄芪具有补气升阳、脱毒生肌等功效，现代药理学实验也证明，黄芪的中药提取物对人结肠癌Lovo 细胞增殖有明显抑制作用。黄芪与莪术连用还具有抑制癌细胞增殖分化、加快肿瘤细胞的凋亡、抗新生肿瘤血管的作用[9-10]。菟丝子、女贞子、枸杞子为潘教授临床常用的补肾三药[11]，旨在补肾固精、益气养血。 白花蛇舌草、半枝莲、重楼属清热解毒类药物，是临床上最常应用的抗肿瘤中药，对多种癌症均有疗效。刘志强等[12]发现，白花蛇舌草与结直肠癌通路直接相关，可以抑制结直肠恶性肿瘤。 谢冬冰、廖德贵等[13-14]研究表明，白花蛇舌草的提取物熊果酸、总黄酮等通过影响特定的通路能够抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡。 张浩瑞等[15]研究表明，白花蛇舌草乙醇提取物对结肠癌SW480 细胞增殖抑制作用显著，半枝莲可以通过抑制细胞增殖和生长、诱导细胞自噬、激发细胞凋亡、抑制肿瘤细胞转移、调节免疫功能、抑制肿瘤血管生成等抑制肿瘤；曾沙等[16]研究表明，半枝莲可以通过下调细胞性骨髓细胞瘤病病毒癌基因和细胞周期蛋白D1 表达抑制人结肠癌细胞系HCT116的增殖、迁移和侵袭。 关汉卿等[17]研究表明，黄芪、莪术、重楼配伍能下调多种蛋白的形成有效抑制侵袭性伪足的形成及成熟，从而抑制结肠癌细胞的生长与转移。

3.2 药性药味频次统计分析

在潘教授常用药物中，甘味的药物应用最多，其次为苦、辛。《素问·至真要大论》曰：“甘能补能缓。”[18]“甘”味的药物具有能补、能缓、能和的基本功效，能够补气、补阳、补阴、补血，故而“调以甘药”也是中医治疗虚损类病症所用的基本原则[19]。 核心药物中黄芪、人参等均为甘味药物，甘味药物能够通过健脾益气、补益中脏而提高患者正气、调和阴阳平衡等，从而起到抵御邪气的作用。四气频次统计结果可见，使用最多药物为平性药，其次为温、寒、微寒、微温性药，极少使用大寒大热之品，说明潘教授在处方之时寒温并用，结直肠癌患者本身大多为脾（气）虚之人，故而顾护脾胃，防止大寒、大热之品愈加损伤脾胃。

3.3 药物功效频次统计分析

药物功效统计结果，使用频次居前3 的分别是补虚药（34.93%）、清热药（16.60%）、活血化瘀药（7.83%），其次分别是理气药、利水渗湿药、消食药、安神药、止咳化痰药，占比分别为6.89%、6.49%、4.75%、3.59%、3.51%。 统计结果表明，补虚药、清热药的使用频次要远高于其他功效的药，这与潘教授提出的肿瘤基本病机“瘀、毒、虚”学术思想是一致的，其中补虚药的比例又远高于清热药和活血化瘀药。 《灵枢·五变第四十六》曰：“人之善病肠中积聚者，何以候之？ 少俞答曰：皮肤薄而不泽，肉不坚而淖泽，如此肠胃恶，恶则邪气留止，积聚乃伤。 ”[20]由此可见，正气亏虚为结直肠癌的主要原因之一。 林胜友等[21]研究发现，结直肠癌的主要证型为脾（气）虚证，并认为改善脾（气）虚症状后，结直肠癌患者的生存期有望能够得到进一步的提升。 同时潘教授在临床中注重使用理气药、利水渗湿类药，一是治疗时补而不滞，二是攻补兼施，佐以消食药、安神药、止咳化痰药可使肿瘤晚期患者能够获得更好的生活质量。

3.4 药物归经频次统计分析

药物归经中，使用频次最高的为入脾经之药。《医宗必读·积聚》云：“按积之成也，正气不足，而后邪气踞之。 ”[22]脾（气）虚是结直肠癌最基本的病机。核心药物中入脾经的有白术、黄芪、茯苓、菟丝子、人参，这也从侧面印证了结直肠癌要从脾论治。 潘教授认为脾气虚是患结直肠癌的根本原因之一。脾主运化，脾气虚弱运化水湿无力，导致水湿蕴结肠道，日久化瘀化热，与外邪相搏结于肠道形成肿瘤，治疗当以调理脾经入手，既能通调脾胃提高人体正气抵御外邪，又可通过调理脾胃达到控制肿瘤的目的。刘沈林认为结直肠癌患者素体虚弱，经过抗癌等治疗后体虚更甚，故治疗上当补益脾胃，提高机体正气，防止转移复发[23]。 其次为入肝经之药，肝主疏泄，调节一身之气机。 赵昌林认为肝胆的功能失调，一身之气机瘀滞，日久便可能发为直肠癌，故在治疗时当酌情疏肝、柔肝、养肝[24]。同时，癌症患者通常会伴有焦虑等症状，适当的疏泄肝气有助于保持良好的心态。“肺与大肠相表里”，潘教授认为肺主宣发肃降，肺功能的正常运行对于大肠正常行使传导功能是必不可少的，如果肺的功能失调势必会导致大肠传导失职，糟粕内停。 同时，脾胃运化的水谷精微须通过肺的宣发肃降才能输布至全身，滋养全身脏腑筋脉，因此，在结直肠癌的治疗过程中对肺经的调理是必不可少的。

3.5 中药-中药关联规则统计分析

中药-中药关联规则分析中共得到50 组核心药对，这些药对围绕着甘草、白术、黄芪、茯苓、菟丝子、女贞子、白花蛇舌草、人参、枸杞子、半枝莲、莪术、灵芝之间进行组合，其中甘草、黄芪、白术之间的组合支持度排列较高，复杂网络分析中甘草、黄芪、白术之间的链接也是显示较强。黄芪益气健脾，白术补气健脾，甘草虽然在方中主要起调和诸药的作用，但其本身也具有健脾益气的功效，三者配伍，共奏健脾益气之效。 其余药组从清热解毒、活血化瘀、补益脾气、滋补肝肾等角度配伍，体现潘教授辨治结直肠癌的思想。

3.6 聚类分析

聚类分析共获得3 个聚类方。

C1：莪术、重楼。 莪术主破血祛瘀、活血止痛，重楼主清热解毒、消肿止痛，两者连用以达到化瘀解毒之效。

C2：茯苓、甘草、白术、黄芪、白花蛇舌草。 其中，白术、甘草、茯苓与C3 中的人参为四君子汤的组成药物，四君子汤作为中药方剂中补益剂的代表，益气健脾的同时， 能够通过增强体内的CD3、CD4、CD4/CD8 水平，可以调节小鼠免疫球蛋白从而达到增强小鼠机体抗癌的作用[25-26]，同时可明显减轻化疗患者副作用，稳定化疗后免疫细胞、防止血红蛋白下降，使得癌症患者获得更好的生存质量，改善肿瘤恶病质[27]。 另有研究表明，四君子汤可以调节胃肠激素，促进结直肠癌术后患者功能恢复，调节化疗后患者肠道菌群，促使肠道菌群正常生长，调节免疫细胞及免疫因子，改善结直肠癌患者免疫微环境，减轻放化疗后的副作用等[28-29]，方中加入黄芪可以增强补气的功效。 百花蛇舌草清热解毒，是最常用的抗肿瘤药物之一，其现代药理学研究也证实，其多种化学成分均具有抗肿瘤的作用[30]。

C3：人参、枸杞子、灵芝、女贞子、菟丝子。人参补脾益肺、生津养血，灵芝补气安神，两者配伍能够起到养阴益肺、益气安神之效；女贞子、菟丝子、枸杞子均为补益肝肾的药物，是潘教授临床常用的“补肾三药”，旨在扶正固本，固护正气。

4 结语

本文对国医大师潘敏求治疗结直肠癌的用药规律进行了数据挖掘，初步总结了潘教授治疗该病的用药经验。 潘教授认为对于结直肠癌的治疗当以健脾益气、清热解毒化瘀为主，并在诊治过程中酌情佐以理气药、利水渗湿药、消食药、安神药等，对临床用药有一定的参考价值。 但限于所统计的临床案例数目较少等原因，可能存在偏倚和局限性，仍须在临床中不断探究摸索加以证实。