仑伐替尼治疗中晚期肝癌的研究进展

何韬宸

肝癌是目前在世界上排名前六的恶性肿瘤疾病,同时也是死亡率排第三的肿瘤疾病。根据调查数据显示,截止2020 年肝癌新发病例数量达到了90 万以上,因肝癌死亡的人数达到了83 万以上,死亡人数趋近新发病人数。因肝癌具有较高的隐匿性,加之其发展速度非常快,以及高复发性和高侵蚀性等特征,导致绝大部分肝癌患者确诊时已经进入到了中晚期阶段,丧失了最佳手术机会［1］。以往针对不可切除的肝癌患者,主要采用索拉非尼实施治疗,但在取得较好临床效果的同时也引发了一系列不良反应,致使肿瘤应答率非常低,且对乙型肝炎病毒(HBV)阳性患者的总生存率也并无显著改变［2］。近年来,随着学界对肝癌发病原因的深入了解,HBV 慢性感染与其发生发展密切相关,关于HBV 控制的用药方案随之成为了研究热点。仑伐替尼是目前治疗中晚期肝癌的重要药物,其不仅具有较好的治疗效果,同时药物毒性也能够得到更好的控制,故不少学者将其作为治疗中晚期肝癌的新希望。

1 仑伐替尼的药代动力学特征

仑伐替尼属于一种喹啉羧酰胺类的抗肿瘤药物,经口服用后1～4 h 就能够被机体完全消耗。有研究通过体外试验发现［3］,仑伐替尼能够快速与人血浆蛋白进行充分的结合,且主要是与白蛋白实现相互结合。在人类群体中,首次剂量的平均表现分布体积在50.5～92.0 L,其药物剂量的使用范围在3.2～32.0 mg。而在肝脏中,仑伐替尼能够被迅速代谢,且可以通过粪便来实现迅速消除。仑伐替尼的半衰期大约为28 h。

仑伐替尼在针对肿瘤疾病的抑制中,主要通过抗血管生成反应来实现,它被视为是多酪氨酸激酶抑制剂,能够达到对成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4、内皮生长因子受体(VEGFR)-3 等受体的有效控制,这就能够帮助新生血管形成得到阻断,从而实现对肿瘤微环境血管通透性的有效降低。有研究者通过体外细胞试验［4］,已经成功构建起了仑伐替尼的激酶抑制特性,同时实现了对半抑制浓度(IC50)的有效测量,发现分子形状分析(MSA)与酶联免疫吸附(ELISA)方法所能够测定的IC50 浓度为0.30～10.00 nmol/L。同时,还有研究表明［5］,仑伐替尼在针对多激酶所表现出的抑制活性呈现出竞争方式特征,对VEGFR-3 的相关激酶最为敏感,其IC50 浓度在3.0～4.7 nmol/L。

2 仑伐替尼治疗中晚期肝癌的临床研究

2.1单药治疗中晚期肝癌的临床研究 早在2015 年就有研究针对中晚期肝癌患者提出了仑伐替尼的治疗方案［6］,并在研究中通过对其药代动力学、最大耐受剂量、初步疗效以及药效学等观察发现,发现患者的肝功能指标Child-Pugh(CP)评分结果为主要为A、B 两级,同时根据实体瘤反应评估标准(RECIST 1.1)对瘤体进行效果评价,发现其疾病控制率达到了65%,客观缓解率达到了15%。而基于CP 分级结果对患者的生存情况进行跟踪调查,结果显示,CP-A 组患者的平均进展时间为5.4 个月,CP-B 组患者的平均进展时间为3.6 个月。该项研究认为仑伐替尼可作为中晚期肝癌患者治疗的重要选择。该项研究成果随后也得到了其他研究成果的证实,有报道［7］选取肝癌患者作为对象,为其提供仑伐替尼治疗,根据其Ⅰ期的报道结果来看,其结果与上述文献结果无较大差异。随后该项报告针对肝癌患者仑伐替尼的使用剂量进行了明确,即CP-A 患者1 次/d,12 mg/次,CP-B 患者1 次/d,8 mg/次,同时为Ⅱ、Ⅲ期患者提供了明确的使用剂量,初步证实了仑伐替尼在晚期肝癌患者治疗中的显著效果,同时也确定了其用药安全性以及对肿瘤活性的抑制效果。

2021 年有研究者［8］发布了一项关于索拉菲尼、仑伐替尼两种药物的对比实验研究成果,发现仑伐替尼用药组患者的平均生存期显著高于索拉菲尼组,且两者的次要疗效终点均有非常显著的差异。尽管仑伐替尼具有更高的客观反应率,但同时也导致了较高的不良反应,研究发现40%的患者因仑伐替尼不良反应中断,9%的患者停止服用药物,37%的患者需要减少用药剂量［9］。Park 等［10］在研究中,主要系统性回顾了病毒状态下晚期肝癌患者,接受仑伐替尼、索拉菲尼治疗的临床效果,结果显示,针对HBV 亚组仑伐替尼具有更强的治疗效果。这些研究成果为个体化药物选择提供了客观依据。但考虑到不少针对仑伐替尼的研究报道,除了有肝癌患者之外,还有其他肿瘤疾病患者,因此仍然缺乏前瞻性、大数据研究。

岳绍林［11］在研究中,针对肝动脉化疗栓塞术无效的中晚期肝癌患者实施仑伐替尼干预,观察其临床变化情况,结果发现,患者的疾病控制为20%,而总生存期达到了11.5 个月,表现出不良反应的患者占66.7%,其中3 级不良反应患者为16.7%。该项研究成果与国外的不良反应比较明显较高,同时生存率也低于国外研究成果,这可能与该研究入选病例较少有关,且主要为肝硬化患者。为此,期待亚洲能够积极开展更多的关于仑伐替尼治疗肝癌的大样本量研究。

2.2联合方案治疗中晚期肝癌的临床研究 靶向治疗通常客观反应率相对较低,并且有较高的不良反应发生率,必须及时终止治疗或者停止药物,为此,联合其他方式治疗成为了全新的探索方向。有研究者表示［12］,针对肝动脉化疗栓塞中期患者,仑伐替尼并不适用,且初始治疗并不能够改善预后效果。但近期有一项研究成果表明［13］,在初始治疗中,可采取仑伐替尼给予干预,随后再给予选择性的肝动脉化疗栓塞,联合干预方案可以达到较为显著的治疗效果,这项研究成果选取了30 例患者进行联合治疗与60 例患者单一化疗栓塞治疗,对比两组治疗情况。结果发现,单一治疗方案组患者表现出了不可逆转的肝功能储备下降,但联合用药组患者的肝功能得到了更好的维持。同时联合用药组患者的无进展生存期达到了16 个月,而单一化疗栓塞组的无进展生存期仅3 个月,两种治疗方案治疗表现出了非常显著的差异。该项研究成果表明,仑伐替尼联合化疗栓塞,能够较好的提升肝癌患者的治疗效果,而在这个过程中,仑伐替尼发挥了非常重要的作用。

Finn 等［14］在2020 年公开发布了针对仑伐替尼联合帕博利珠单抗用药方案的研究成果,发现针对无法接受切除术治疗的104 例肝癌患者,仑伐替尼联合帕博利珠单抗的治疗总有效率达到了46%,平均响应时间为8.6 个月,中位总生存期为22 个月。但67%的患者表现出了3 级不良反应,3%的患者表现出5 级不良反应。该项研究成果指出,仑伐替尼联合帕博利珠单抗用药方案,能够取得较为显著的抗肿瘤活性效果,并且在合理剂量范围内可更好的实现对毒性的控制。与此同时,将该联合用药方案与仑伐替尼单药进行对比分析,发现联合用药效果更显著。目前仍有不少研究者针对仑伐替尼的联合用药方案进行持续不断的探索,相信未来其必然会有更广阔的应用前景。

3 仑伐替尼治疗原发性肝癌的剂量

肝癌患者均表现出不同程度的肝脏受损特征,有研究者通过体外实验研究发现,服用仑伐替尼之后,其主要通过肝脏来实现代谢［15］。有学者［16］通过对仑伐替尼的药代动力学进行观察,结果显示,其针对正常肝组织、轻度、重度和重度肝功能损害的患者,均表现出不同的损害,若要更好的避免肝脏损害,可以将服用剂量控制在＜24 mg,针对受损较为严重的肝脏,为了给予其保护,尽量将服用剂量调整到＜14 mg。此外,有研究者在对仑伐替尼用药患者观察期间发现［17］,若在早期用药阶段出现了减量或者停药情况的患者,相较于未减量用药或者停药的患者,其中位体质量明显表现出非常典型的下降特征,故其认为服用仑伐替尼可能会对患者的体质量带来一定的影响,并认为服用剂量可以根据体质量情况来确定。有学者在针对肝癌患者Ⅰ期临床研究中发现,若患者经肝功能评价结果显示为CP-A 级,其最大耐受剂量为12 mg。随后其在Ⅱ期研究中发现,若患者的体质量相对较低,那么还需要对剂量再次适当减少。聂佳欢等［18］在研究中发现,针对肝癌患者,以仑伐替尼进行治疗期间,必须根据患者的体重进行合理调整,即若体重≥60 kg,那么就需要将服用剂量提升到12 mg,若体重＜60 kg,那么服用剂量建议控制在＜8 mg。同时在Ⅲ期临床研究中发现,合理的仑伐替尼用药剂量更利于治疗效果的提升和安全性的保障。

4 不良反应及安全性

不少研究者在临床研究中发现［19］,仑伐替尼在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期均能够取得较为显著的临床效果,但同时也会引发不同的不良反应,但普遍表现为掌跖红肿综合征、高血压、恶心呕吐、食欲下降等小分子络氨酸酶抑制剂的常见不良反应。但这些不良反应,绝大部分都属于一过性或者具有可逆性的反应,即通过对症治疗或者适当降低服用剂量,即可达到对毒副作用的有效控制。赖军明等［20］研究者通过试验数据整理分析的方式发现,肝癌患者在服用仑伐替尼之后,其不良反应率可提升到75%,其中腹泻、疲乏的发生率为4%,高血压发生率为23%,蛋白尿的发生率为6%,食欲下降、血小板计数下降发生率为5%,血胆红素升高发生率为7%等,该项研究还指出,针对肝癌患者服用仑伐替尼期间,若能够提出预防性的干预策略和管理策略,可以实现对患者预后效果的提升,助力患者生存质量的改善。例如：在患者服用仑伐替尼的过程中,每日为患者提供3 次预防性的皮肤润肤剂涂抹,可以实现对掌跖红肿综合征发生率的降低或者控制其严重程度,同时还可配合运用含有乳酸铵或者水杨酸的保湿剂涂抹,其能够对角化过度的皮肤进行快速去除和软化处理。此外,该项报道认为针对2/3 级的掌跖红肿综合征的情况,可以为患者提供利多卡因局部镇痛或者皮质类、松质类固醇的处理等。在服用仑伐替尼的过程中,还应当尽量避免服用辛辣、含有咖啡因或者高脂的食物,以免对消化道造成刺激,从而引发腹泻反应。其认为可以鼓励患者改变饮食习惯,摄入具有丰富益生菌和纤维的食物,并建立起排便日记,适当增加液体摄入量等措施,来帮助患者有效避免腹泻反应的出现。还有研究者认为［21］,仑伐替尼用药期间可能引发破坏性甲状腺炎,对其进行药物减量和停药处理后症状得到了缓解。此外,还有研究者表示,仑伐替尼用药会引发穿透性皮肤疾病,在为其提供皮质类固醇激素干预之后,患者的症状得到了快速缓解,但在此后的2 年时间内仍然有残留。魏华波等［22］在报道中发现,仑伐替尼用药患者中出现了1 例小肠穿孔现象,对其进行了小肠切除术处理后,患者逐渐痊愈。尽管上述不良反应情况较为罕见,但在仑伐替尼用药期间仍然需要引起高度重视。现阶段,仑伐替尼是临床治疗中晚期肝癌的低风险口服药物,同时2021 年Hepatology 首次揭示了仑伐替尼对肿瘤免疫微环境的调节机制［23］,并实验证实了FGFR4 高表达和调节性T 细胞(Treg)对仑伐替尼联合PD-(L)1 方案的预测价值,明确了仑伐替尼对肿瘤的抑制效果。

5 小结

综上所述,仑伐替尼尽管并未展现出较为突出的抗肿瘤增殖功能,但其能够促使肿瘤体积缩小和微血管密度下降,从而达到抗肿瘤效用。但不可否认的是,仑伐替尼临治疗中存在着大量非治愈性患者,故后续还应当提出更为全面的治疗方案。现阶段,缺乏可以替代仑伐替尼,或者应该替代仑伐替尼的研究证据,以及仑伐替尼联合用药方案或者何种给药顺序、给药时间效果更显著的研究成果,故针对仑伐替尼还需要深入探索。