不同剂量托伐普坦治疗肾病综合征伴利尿剂抵抗患者的有效性与安全性

曾芳，徐旺，许仁聪，刘德慧

赣州市人民医院，江西 赣州 341000

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）会导致患者出现体重增加、水肿、蛋白尿等症状，随着病程延长，患者白蛋白大量丢失可能会加重水肿程度，诱发肺水肿、心力衰竭等并发症，威胁患者生命安全［1］。目前，临床多采用利尿剂、输注白蛋白来治疗NS 患者，但部分患者会并发利尿剂抵抗，无法有效减轻患者的水肿症状，影响患者预后［2］。近年来，临床针对利尿剂抵抗的研究多集中在超滤替代治疗方面，但超滤时可能会进一步损伤患者肾功能，增加低血压发生风险，效果不理想。托伐普坦能拮抗血管加压素（AVP）V2 受体，利尿效果较强［3］。但目前有关NS 伴利尿剂抵抗患者应用托伐普坦治疗的报道不多，且不同剂量的托伐普坦治疗该疾病的疗效有待进一步探究。为此，本研究应用不同剂量的托伐普坦治疗NS 伴利尿剂抵抗患者，探究其有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020 年1 月至2020 年12 月于赣州市人民医院就诊的74 例NS 伴利尿剂抵抗患者，按随机数字表法分为两组，各37 例。对照组男20 例，女17 例；年龄范围43～84 岁，年龄（65.58±6.53）岁；病程范围7 个月～6 年，病程（3.25±0.35）年。观察组男21 例，女16 例；年龄范围44～84 岁，年龄（65.35±6.48）岁；病程范围8 个月～6 年，病程（3.27±0.36）年。比较两组一般资料（P＞0.05），有可比性。本研究已向患者及家属交代试验目的及替代方案，患者及家属已知情同意。

1.2 纳排标准

（1）纳入标准：①符合NS 诊断标准［4］，有腹水或下肢水肿症状；②有利尿剂抵抗症状；③近期未使用免疫抑制剂或糖皮质激素。（2）排除标准：①低血压者；②高钠血症者；③尿路梗阻者；④合并血栓栓塞或有既往病史者；⑤血肌酐＞221 μmmol/L者；⑥肝功能异常者；⑦合并严重心脑血管疾病者；⑧机械通气者。

1.3 方法

所有患者均采取限盐限水、降压降脂、袢利尿药等常规治疗。在此基础上，对照组采用中大剂量托伐普坦（浙江大冢制药有限公司，国药准字H20110115，规格：15 mg）治疗，口服30 mg/次，1 次/d。观察组采用低剂量托伐普坦治疗，口服15 mg/次，1 次/d。均治疗7 d。

1.4 观察指标

（1）疗效，参考相关诊疗指南［5］评估患者治疗7 d 的疗效。显效：肾功能稳定，净出量＞1 000 mL/d；有效：肾功能稳定，净出量500～1 000 mL/d；无效：病症无改善甚至加重，未达到上述标准。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）相关指标，用药后比较两组的尿量、体重、血钠、尿钠排泄量、血钾、尿钾排泄量、血纤维蛋白原降解产物（FDP）、血D-二聚体（D-D）、血肌酐及尿素氮等指标。①抽取患者空腹静脉血3 mL，以3 000 r/min离心10 min，离心半径10 cm，分离血清，采用微量法检测血钠、血钾水平，试剂盒购自上海尚宝生物科技有限公司；用酶联免疫吸附法检测FDP、D-D、血肌酐、尿素氮水平，试剂盒购自基蛋生物科技股份有限公司。②收集患者24 h 的尿液，采用尿液分析仪（南京贝登医疗股份有限公司，OPM-151）检查患者的尿钠、尿钾排泄量。（3）不良反应，比较两组低血压、转氨酶水平升高（＞3 倍）、胆红素水平升高（＞2倍）、高钠血症等发生率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计学软件，以例（%）表示计数资料，采用χ2检验；采用表示计量资料，组间以独立样本t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

两组治疗有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组疗效比较［例（%）］

2.2 两组用药后相关指标比较

两组用药后尿量、体重、尿钠排泄量、血钾、尿钾排泄量、FDP、D-D、血肌酐、尿素氮水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组血钠高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组用药后相关指标比较（）

表2 两组用药后相关指标比较（）

2.3 两组不良反应比较

两组低血压、转氨酶水平升高、胆红素水平升高发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组高钠血症发生率低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组不良反应比较［例（%）］

3 讨论

目前，NS 的病因尚未明确，遗传、病毒感染、药物、免疫因素等均可能导致NS 的发生，危害患者健康。临床多采用白蛋白、利尿剂等治疗NS，以便减少尿蛋白，减轻患者病症，但部分患者因长期使用利尿剂、肾脏低灌注、远端肾小管和集合管重吸收能力增强等影响而出现利尿剂抵抗症状［6-7］。NS 患者并发利尿剂抵抗会加重患者病情，增加其病死率，需及早进行干预。近年来，新型利尿剂托伐普坦因拮抗AVP 促进自由水排出的作用已成为利尿剂抵抗治疗的主要药物，已被广泛用于合并低钠血症的肝硬化腹水、心力衰竭水肿等疾病中，效果显著［8-9］。由此推测，该药对NS 伴利尿剂抵抗患者有较好的疗效。

本研究结果显示，两组治疗有效率、用药后尿量、体重、尿钠排泄量、血钾、尿钾排泄量、FDP、D-D、血肌酐、尿素氮水平及低血压、转氨酶水平升高、胆红素水平升高比较差异无统计学意义，但观察组血钠高于对照组，高钠血症发生率低于对照组，说明不同剂量的托伐普坦治疗NS 伴利尿剂抵抗患者的利尿效果相当，但低剂量托伐普坦能预防高钠血症，安全性较高。分析原因在于，AVP 与肾脏集合管上的V2 受体结合后能促使水通道蛋白2 合成，并插入肾脏集合管细胞，使机体的水通道开放，促进自由水的重吸收，起到抗利尿效果［10］。而托伐普坦与V2 受体的亲和力较高，可抑制AVP结合V2 受体，拮抗AVP 作用，发挥利尿效果，减轻患者的体重［11-12］。但本研究两组患者应用不同剂量的托伐普坦后效果相当，这可能是因为托伐普坦与袢利尿药相互作用可发挥协同作用，随着肾集合管自由水排出的增多及患者血钠回升，髓袢恢复了对常规袢利尿药利尿排钠的敏感性，有利于维持机体内环境的稳定［13］。此外，托伐普坦还可以激活上皮钠通道，升高血钠浓度［14］。

综上所述，不同剂量的托伐普坦治疗NS 伴利尿剂抵抗患者的利尿效果相当，但低剂量托伐普坦能减少高钠血症不良反应，安全性较高，值得推广。