APP下载

周围神经损伤的修复机制

2022-12-25任文乾王梓尧张艺凡耿婉月刘静竹倪虹

神经损伤与功能重建 2022年10期
关键词:轴突髓鞘肉芽

任文乾,王梓尧,张艺凡,耿婉月,刘静竹,倪虹

周围神经损伤会影响机体的运动和感觉功能,随着对周围神经损伤的研究不断深入,逐渐形成了周围神经再生的理论体系。上世纪70年代以来,医学研究进入分子医学时代,周围神经再生的理论体系不断被完善,已逐渐在基因和信号通路研究方面不断取得新的突破。本文基于周围神经离断后的微观改变、修复过程、影响神经再生的因素及修复方案与修复机制等,结合国内外文献对周围神经损伤的修复机制加以综述。

1 周围神经离断后的微观改变

1.1 分子水平的变化

周围神经离断后,髓鞘破损、轴突中断、胞质流阻断,随后钙离子内流,断端产生炎性刺激,生长因子和微观相关蛋白聚集[1],向神经元胞体及施万细胞传递损伤信号,启动多条信号转导通路:如神经生长因子与靶细胞结合,启动MAPK信号通路,调控细胞增殖分化、炎症反应和凋亡[2];损伤部位发出电信号激活cAMP-PKA 通路,促进轴突延伸[3];而Eph-Ephrin 和Slit3-Robo1信号通路则发挥促进细胞增殖分化与定向迁移的作用[2,4],该通路与Bǜngner带的形成有关;此外,Notch、mTOR 等通路的作用尚无定论。信号传导通路启动后,核基因的表达发生改变:细胞增殖和迁移相关基因、细胞凋亡相关基因[5]、炎症反应和免疫反应相关基因的表达升高,神经递质合成相关基因的表达降低[6]。有实验表明周围神经损伤后,共有1000 多种基因的表达有所变化,400 多种蛋白含量发生改变[7],这些损伤后分子水平的变化必将在细胞、组织水平有所体现。

1.2 细胞水平的变化

轴突离断后,细胞水平的变化可分为3部分:胞体反应、轴突变性、髓鞘崩解。轴突损伤后24 h 内,神经元发生胞体反应:胞体变圆、核边置、核仁变大、胞质普遍嗜碱性化、尼氏体消失;同时,核酸与细胞骨架蛋白的合成增加,神经递质合成减少。同时,断端轴突变性:损伤处远端和近端第1 个郎飞结或数个郎飞结之前的轴索发生沃勒变性(Wallerian degeneration)[8],轴索断裂,神经微管与内质网破损,线粒体肿胀,神经微丝分解为小颗粒,轴浆浓集为颗粒状物质。在之后的几天,受损部位的髓鞘崩解,施万细胞坏死,巨噬细胞募集,清除细胞碎片,有研究表明此过程或许可通过细胞自噬来完成[9]。但神经离断后,髓鞘外层的基底膜仍保持完整,能够为髓鞘的重建提供附着面,并释放基膜素促进轴突再生,所以完整的神经基底膜是神经再生的基础[10]。

2 神经离断后的修复过程

该修复过程可以分为3个方面:轴突再生、髓鞘重建、突触重构,这3个过程同时进行且相互影响。

2.1 轴突再生

在神经离断后6~12 h,近端轴突发出新的神经纤维嫩枝,向远端延伸,生长的分枝顶端会形成生长锥,生长锥内部含大量线粒体、致密体、神经微丝,可以为神经再生提供足够的能量和物质。在轴突延伸的同时,间充质干细胞在损伤信号的刺激下不断增殖,逐步形成跨越损伤区域的肉芽组织;当生长锥遇到肉芽组织的阻碍时,其延伸方向会发生改变,寻找阻力最小的途径,最终只有1/7~1/6 的再生轴突能与远侧段吻合,其它轴突则会因“修剪”机制凋亡。但是,近端轴突与远端神经鞘管的吻合并不完全精确,往往发生对接错误,即错配现象[11]。错接现象发生后,有一种可能的纠正机制,即远端基膜内巨噬细胞、施万细胞、成纤维细胞产生蛋白酶,溶解基底膜,使错接生长锥在远端鞘管内的延伸不受限制,进行重新对接[12],但这一机制有待进一步研究。

2.2 髓鞘重建

在轴突与髓鞘崩解后,产成很多碎屑与颗粒,这些碎屑与颗粒可作为有丝分裂原促进施万细胞增殖[13]。新生的施万细胞沿着基膜管延伸,形成Bǜngner带,这是轴突延伸的便捷通路。再生轴突穿过2 mm 长的肉芽组织一般需要7~10 d,而当轴突进入Bǜngner带后,其延伸速度可达2~3 mm/d,新生轴突与重构的施万细胞管接触后,会释放成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)或其类似物促进施万细胞分裂,施万细胞则释放神经营养因子如神经生长因子(nerve growth factor,NGF)、神经营养因子-3(neurotrophin-3,NT-3)、细胞粘附分子(cell adhesion molecules,CAMs)[14]等促进轴突延伸。施万细胞接触到轴突后,便伸出伪足将轴突包裹,最终形成完整的髓鞘。

2.3 突触重构

当轴突延伸至肌肉,会重构神经-肌接头,这一步需要较长时间,而在这期间肌肉会发生失神经萎缩,甚至不可逆性改变[15],故其功能很难恢复到原先水平。

3 影响神经再生的因素

3.1 受损神经的种类

相对而言,中枢神经的损伤更难修复,原因如下:中枢神经细胞分化程度高;中枢的神经营养因子较少而抑制因子较多;中枢神经受损后,星形胶质细胞形成的瘢痕阻碍轴突延伸[16]。而在周围神经中,不同神经的损伤修复能力也有较大差异,如混合神经比单纯的感觉或运动神经的恢复效果差,主要是因为轴突延伸的错配现象,最终神经末梢难以形成突触,无法建立功能结构复合体[17]。

3.2 损伤部位与胞体的距离

损伤部位离胞体越近,所导致的胞体反应越剧烈,胞体越易凋亡,有学者用大鼠胫神经损伤实验证明了这一点[18]。此外,损伤处离胞体越近,需要重建的神经段越长,修复所需时间越长,效应器失神经时间越长,其功能恢复就越差。

3.3 神经缺损的长度

神经缺损的长度越大,其自愈的可能性越小,各种修复方案的效果越差。有研究表明:>3 cm的周围神经缺损难以通过构建神经再生室进行修复,这与增生瘢痕的阻隔有关,也与神经纤维错配的概率增大有关,还与影响T细胞的活化与募集有关[19]。

3.4 肉芽组织的增生程度

神经离断后附近的间充质干细胞增生,形成肉芽组织,在神经断端形成肉芽组织的帽,5~10 d 后,断端由肉芽组织连接起来,肉芽组织中有很多毛细血管,可以保证充足的血供。但神经缺损过大时,肉芽组织增生过多,成纤维细胞聚集,形成瘢痕,反而阻碍轴突生长锥的延伸,最终形成神经瘤[20],无法完成再生过程。因此控制肉芽组织增生成为修复损伤神经的难点。目前解决这一问题的方案很多,如使用激素、进行二次手术,但疗效都不理想,仍有改进空间。

3.5 免疫与炎症反应

周围神经发生较严重的损伤后,血-神经屏障被破坏,轴突与髓鞘碎片会引发机体的免疫反应,血液中单核细胞迁移至损伤部位,清除细胞碎片,有利于神经再生。但在免疫反应不断增强的过程中,T 细胞被激活,发生细胞免疫,产生抗神经节苷脂与抗髓鞘的自身抗体,损伤部位IgG 沉积,免疫细胞浸润,最终会抑制神经再生[21]。因此,有学者建议使用免疫抑制剂治疗周围神经损伤,有文献表明免疫抑制剂如FK506能促进神经再生[22]。

4 周围神经损伤的修复方案与修复机制

4.1 药物治疗

糖皮质激素[23]、阿霉素[24]、雷公藤内酯醇等药物有抑制瘢痕生成、减轻炎症反应、促进局部血液循环的作用,对周围神经损伤有一定的疗效。

4.2 神经缝合

无论是神经外膜缝合还是神经束膜缝合,都保证了离断处近远端的吻合,缩短了轴突延伸的距离[25],但相对而言,神经束膜的吻和效果更好[26]。

4.3 神经移植

适用于神经缺损较大的情况,在缺损处提供一段可供轴突快速延伸的神经鞘管,加快神经再生的整个过程[27]。神经移植采用的多为自体神经,也有动物实验表明,脱细胞的异体神经移植与自体神经移植的治疗效果相当[28]。

4.4 神经电刺激

有学者研究发现,适当的电刺激能促进轴突延伸,提高轴突对接的特异性[29,30],具体机制有待研究。

4.5 构建神经再生室

采用各种天然材料或人工合成材料[31],模拟施万细胞构成的髓鞘,为轴突再生提供一个保护性的管道,也可加入各种生长因子如NGF改善微环境[32]。

4.6 干细胞疗法

诱导外源干细胞分化为施万细胞或施万细胞的前体细胞[15],加速髓鞘重建,同时这些细胞可释放多种神经营养因子,促进轴突延伸。

4.7 基因治疗

陈渝等[33]通过动物实验证明,在神经修复的过程中,腺病毒介导的NGF 与MAG 共基因表达,可以促进周围神经再生。目前利用基因工程治疗周围神经损伤仍停留在试验阶段,距离临床的应用还很遥远[34]。

综上所述,周围神经损伤后修复过程缓慢。无张力的神经束膜缝合对神经恢复效果最显著,而对神经缺损较大的患者,神经移植仍是金标准。构建神经再生室是基于组织工程的疗法,可以辅以生长因子和干细胞治疗,是一种很有前景的治疗方案。此外,各种各样的药物治疗、基因治疗等都辅助参与周围损伤修复。可见神经修复已经不单纯仅仅局限于外科手术治疗,而拓展为多学科的综合治疗方案[35]。

5 未来展望

近年来,人们对周围神经损伤的研究取得了巨大进展,主要集中于微观领域,如损伤后再生基因的表达和信号传导通路的激活。而在以下方面亟待突破:神经损伤信号的本质是什么、如何传导;神经损伤近端轴突靠什么机制准确延伸进入远端鞘管,该机制存不存在,如何发挥作用;基底膜如何调控神经再生过程;各种神经营养因子在神经再生过程中有什么关键作用;再生轴突如何与肌肉重建联系等。这些问题的解决既需要广大科研工作者的不懈努力,也需要基础科研手段与方法的革新。

猜你喜欢

轴突髓鞘肉芽
听觉神经系统中的髓鞘相关病理和可塑性机制研究进展
纤维母细胞生长因子3对前丘脑γ-氨基丁酸能抑制性轴突的排斥作用
髓鞘探针在脱髓鞘疾病的应用进展
microRNA在神经元轴突退行性病变中的研究进展
人从39岁开始衰老
细胞信号通路对少突胶质前体细胞及髓鞘再生的影响
品读快乐
美容点痣扫斑笔
美容点痣扫斑笔