基于肠道菌群探讨针灸治疗神经、精神疾病的研究进展

王雪，杨添淞，孙忠人，王玉琳，冯楚文，杨燕，王庆勇，屈媛媛，王德龙，孙维伯，李超然,5

肠道菌群是指人体肠道内寄居的千余种微生物。它们相互依存制约，共同维持人体微生态的平衡，对胃肠道屏障保护和调节营养代谢等有重要作用。近年来，脑-肠双向作用的理论被提出，大量动物实验也证明了微生物-肠-大脑轴的真实存在，即大脑和肠道菌群通过神经、免疫、内分泌等途径双向沟通和互相作用的渠道[1]。研究表明，针灸可以通过调节肠道菌群来促进脑组织功能的恢复从而改善各种神经、精神症状[2]。笔者通过检索近5 年来相关文献进行机制、应用总结，并对临床上常见的神经、精神系统疾病进行举例表述，以期为临床针灸治疗此类疾病提供理论依据和方案参考。

1 肠道菌群对脑的影响

在胚胎发育早期，肠道微生物通过神经营养素及其受体，利用控制神经元分化和存活的途径，影响大脑各区域神经元的生长和凋亡。同时大脑内皮中紧密连接蛋白和髓鞘蛋白的表达、小胶质细胞的发育和成熟均受肠道菌群介导[3]。许多研究通过对比模拟人类肠道微生物的模型小鼠和无菌小鼠，发现无菌小鼠的神经纤维、髓鞘、小胶质细胞和血脑屏障等发育均低于模型小鼠。这与人类肠道菌群失调的早产儿相对正常人脑发育不全的现象相对应，可见肠道菌群对于早期神经系统的形成和功能完善有着巨大影响[4]。不仅如此，肠-脑轴也是维持人一生内环境稳态的重要体系。肠道微生物的产物可以直接通过迷走神经与中枢神经系统相关联；还可穿过肠道进入循环系统，经血脑屏障影响大脑；同时，肠道微生物还能促进与中枢神经系统紊乱相关的外周免疫反应，通过代谢产物向免疫系统发出讯号，促进免疫细胞释放细胞因子影响神经系统。与肠道微生物关联的多种神经、精神系统疾病，也有明显的炎症表现[5,6]。

2 针灸对肠道菌群的影响

针灸对肠道菌群的调节作用已得到实验室检查验证，疗效也被广泛认可。中医理论中的“气机”可对应人体的微生态。气机失于畅达，是微生态失衡的表现，而肠道菌群便是微生态中的一员。《灵枢·刺节真邪论》云：“用针之要，在于调气”。针灸可以通过选穴和针法的灵活运用对失衡的气机进行调节，使之归于阴平阳秘。现代研究表明，针灸可以通过对胃肠动力、分泌和免疫的调节来影响肠道菌群[7]。王旒靖等[8]针刺应激性胃溃疡模型大鼠百会、中脘、足三里穴，与模型组相比，针刺组的拟杆菌门和厚壁菌门比例均更趋向于空白组，菌群的多样性和丰度也呈回调征象。谢文松等[9]对实验组溃疡性结肠炎患者应用益阳愈溃汤结合针刺治疗，对照组仅给予益阳愈溃汤，结果治疗后实验组双歧杆菌、乳酸杆菌等优势菌种均高于对照组。张星星等[10]以健脾疏肝方结合针灸天枢、足三里、上巨虚、三阴交、太冲、百会、印堂穴对肠易激患者进行施治，以双歧杆菌/肠杆菌之比（B/E）作为肠道微生物定植抗力的指标，结果观察组B/E值在治疗后相比治疗前有显著升高且高于西药组。

3 针灸作用于肠道菌群治疗神经、精神疾病的应用

3.1 缺血性卒中（ischemic stroke，IS）

免疫和炎性反应是IS发生和转归的重要环节，而肠道菌群可以通过其代谢产物调节免疫系统。短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAS）是肠道菌群有益菌种的主要代谢产物。IS急性期时，小胶质细胞在几小时内被激活，产生细胞因子和趋化因子并导致白细胞浸润，加重了脑组织的损伤[11]。Benakis等[12]发现在小鼠饮用水中添加SCFAS 可促进小胶质细胞的形态向静息表型转变，从而控制急性期的损伤。在IS恢复期，Treg细胞的激活和迁移可以保护大脑免受缺血再灌注的损伤。Honda 教授及其团队[13,14]研究发现SCFAS的其中一种丁酸盐可诱导结肠Treg 细胞分化。IS 患者往往会伴有体内有益菌种的数量降低和致病菌种的数量升高。有益菌种的减少会使SCFAS 的分泌降低，致病菌种的毒性代谢产物累积并破坏肠道屏障进入血液，甚至会产生全身炎症反应和脓毒血症，加重IS的不良预后[15]。赵一点等[16]发现对IS患者采用头穴丛刺长留针结合康复训练治疗，可以使患者肠道内有益菌种（乳酸杆菌、双歧杆菌）及致病菌种（肠球菌、小梭菌）数量分别呈增长和减少趋势。且患者血清中促炎因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-18水平均明显下降，提示免疫系统紊乱的恢复。王叶青等[17]采用薄式腹针对IS 患者进行施治，选取患者的中、下脘穴、气海穴、关元穴及双侧大横穴垂直深刺，并测定患者肠道菌群屏障破坏标志物D-乳酸、二胺氧化酶水平，其结果也明显低于对照组。此外，肠道菌群的失调不仅贯穿IS的始末，有高血压、糖尿病、肥胖和动脉粥样硬化等IS高危因素的患者，均有肠道菌群紊乱特征[18]。因此，针刺调节肠道菌群对IS的预防和治疗均具有积极意义。

3.2 帕金森病（Parkinson’s diseasee，PD）

路易小体是PD患者脑内的特征性标志物，α-突触核蛋白作为路易小体的主要成分，在PD 患者的肠道神经中被发现[19]。Scheperjans及其研究团队[20]发现肠道菌群失调可导致α-突触核蛋白病理性变异。PD患者肠道微生物中，普雷沃氏菌的丰度较健康人下降了77.6%，因其参与肠道粘膜层中黏蛋白的生成，肠道通透性随之增加，在细菌内毒素的侵袭下最终导致α-突触核蛋白的错误折叠。且α-突触核蛋白可沿迷走神经途径从胃肠道直接传递到中脑，错误折叠的α-突触核蛋白积聚在中脑黑质多巴胺能神经元内，导致其功能障碍和死亡；而细胞外的α-突触核蛋白也可能导致小胶质细胞和星形胶质细胞的神经毒性反应，从而导致PD 的发生和发展[21]。王照钦等[22]发现经针刺干预治疗后的PD 小鼠普雷沃氏菌和抗炎菌粪杆菌丰度显著提升，可以降解黏蛋白的艾克曼菌属丰度明显下降，提示针刺可以通过调节肠道菌群来保护肠道屏障，进而减少α-突触核蛋白的变异和积聚，以延缓PD 的进展。倪光夏等[23]基于神经节段支配理论，强调天枢、上巨虚和足三里对肠神经系统的调节，以促进肠道功能的恢复和肠道菌群的稳定。此外，功能性便秘作为PD的高发因素之一通常在运动障碍数年前出现[24]，且往往伴随着PD的整个病程。王顺等[25]提取PD伴功能性便秘大鼠针刺前后的肠道微生物并进行分析，发现经治疗后的大鼠肠道菌群丰度及肠道菌群代谢活性均有显著提升，且患鼠的便秘情况也明显改善，这亦为针刺可以有效预防和延缓PD病程提供了依据。

3.3 抑郁症

抑郁症与大脑功能异常有着密切联系。研究人员对抑郁症患者进行MRI 检测，发现抑郁患者局部区域灰质异常，其中包括双侧海马、前扣带回皮质、前额叶皮质内区域、纹状体和杏仁核等[26]。抑郁症的起因多与下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）的功能异常有关。研究表明HPA轴过度活跃可以导致抑郁状态，且炎性反应可以刺激HPA 轴活跃[27]。肠道菌群失调会导致炎性反应的发生。Karakula-Juchnowicz 等[28]发现用无谷氨酸饮食结合益生菌（瑞士乳杆菌、长双歧杆菌）改善肠道菌群结构失调，可促进SCFAS分泌，修复肠道屏障，抑制抑郁症中的免疫炎性连锁反应，从而改善患者精神相关性状。此外，5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）作为一种与抑郁症密切相关的神经递质，可以通过大脑相应5-HT受体对人的情绪起调控作用。肠道微生物组通过肠道中的肠嗜铬细胞调节5-HT 合成，且5-HT 前身色氨酸的代谢亦受肠道菌群的调控[29]。因此，肠道菌群失调会影响5-HT的合成进而引发各种情绪问题。王新宇等[30]运用孙氏腹针对卒中后抑郁的患者进行针刺治疗3个疗程后，患者血清中5-HT水平显著提高。宋蕙杉等[31]取慢性应激抑郁大鼠百会、印堂、中脘、天枢、三阴交、太冲、神门穴进行电针治疗，治疗后对大鼠进行行为学检测，并提取其粪便用Biolog-ECO法来分析肠道菌群变化情况。结果患鼠肠道微生物群落AWCD 值和微生物多样性指数Shannon-Wiener均有显著提升，且体重、食量和运动量均有明显改善。

3.4 其他疾病

3.4.1 失眠 《黄帝内经》云：“胃不和则卧不安”。可见古时候人们就意识到了睡眠和消化系统的密切联系。肠道菌群代谢产物SCFAS可以从调控5-HT的分泌和释放、调控肾素分泌影响交感神经兴奋性和调节体内炎性因子水平3 方面来促进睡眠[32]。陈果等[33]应用三味安神方结合调神针法来治疗肝郁脾虚型失眠，通过针药结合调节患者肠道菌群紊乱以改善其代谢产物异常情况。患者治疗1周后睡眠时间和质量即有明显改善。

3.4.2 阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD） 研究表明，肠道生态失调可能促进淀粉样蛋白聚集、神经炎症、氧化应激和胰岛素抵抗，在AD的发病机制中扮演重要角色[34]。针刺可以通过与经络联系的植物神经调控肠道菌群，纠正微生物-肠-大脑轴平衡，减轻炎性反应，促进神经营养因子的生成，减轻神经功能缺损[35]。

4 小结和展望

肠道菌群和脑的相互作用在近几年来广受关注，部分动物实验和临床试验也取得了预想的成果。但目前的文献多局限于动物实验或基于动物实验机制对临床疗效的猜想。动物和人类的神经、免疫、内分泌系统虽有相似之处，但在不同疾病方面的疗效是否可以等同看待还需具体验证。今后可多开展相关大样本高质量实验，以用来支撑当前猜想。

目前对肠道菌群实验机制方面研究仍不够透彻，大多数实验还是以菌群丰度、多样性及代谢产物作为观察指标。今后可以对不同菌种细化检验，观测相关菌种与疾病转归之间的联系，从而进行更加有针对性的研究。此外，针刺的各种参数比如各个疾病针刺开始干预的时间、针刺深度、行针手法、留针时间等对肠道菌群是否有不同影响，以及是否有最佳参数选择都可作为今后临床研究的方向。