支气管内活瓣植入术的应用现状

于振刚 高晓鹏 任桥 李晓彤

支气管内活瓣植入术自21世纪初引入我国后取得了长足的发展，因其具有较为广泛的适应证在肺部疾病的治疗中发挥着重要作用，特别是在重症肺气肿患者内镜肺减容术方面。然而，回顾分析发现关于对其他疾病治疗的报道较少。本文就支气管内活瓣植入术的适应证及其在各种疾病中的国内外应用现状作综述。

支气管内活瓣植入术的源起

慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一种常见的呼吸系统疾病，也是最常见的慢性气道疾病[1]，导致患者主要死因之一[2]。2018年，“中国成人肺部健康研究”调查结果显示，我国20岁及以上成人慢阻肺患病率为8.6%，40岁以上人群患病率高达13.7%，据估算，2022年我国患者量达1亿[3]。这为国家及社会带来巨大的经济负担。

慢阻肺主要表现为不可逆的慢性气道阻塞和肺气肿。不可逆性的肺气肿,导致气道塌陷，严重影响终末期患者的生活质量。肺气肿的病理改变可见肺过度膨胀，弹性减退，外观灰白或苍白，表面可见大小不一的大泡。显微镜下可见肺实质破坏，呼吸细支气管的扩张和破坏，形成小叶中央型肺气肿为主的肺气肿改变。肺气肿的定义是肺泡囊的进行性和不可逆的破坏，丧失肺泡弹性回缩力，进而导致气道塌陷以及丧失肺泡气体交换表面积[4]。小气道塌陷导致气体无法流通，从而增加患者的死亡率[5]。慢阻肺的标准化治疗，包括戒烟、药物治疗、呼吸康复治疗和氧疗等治疗[6]。多数患者通过戒烟和规范药物治疗,症状可得到明显改善。然而，一部分重症慢阻肺患者经过上述一系列综合治疗，肺功能仍持续下降。非药物干预治疗，也就成为治疗肺气肿的重要组成部分。外科肺减容术(lung volume reduction surgery, LVRS)是通过手术切除部分患肺气肿的肺组织来治疗慢阻肺的方法。美国国家肺气肿治疗试验组(The National Emphysema Treatment Trial，NETT)通过一系列多中心、双盲、前瞻性的随机对照研究，对重症肺气肿患者进行手术肺减容术与标准药物疗效分析。研究显示外科肺减容术能够改善患者的肺功能、健康状况及运动能力，明显提高了重症COPD患者的生存率[7]。因适应症少、手术部位局限、创伤大、风险高等缺点，限制了其应用[8]。因此，基于外科肺减容术原理的经支气管镜肺减容术(bronchoscopic lung volume reduction, BLVR)应运而生[9]。目前在国际上应用最广且我国批准临床应用的是支气管内活瓣(endobronchial valves,EBVs)植入肺减容术。虽然，支气管内活瓣植入肺减容术在慢阻肺的综合治疗中已广泛应用，改善肺功能方面展现出良好的前景，但是关于支气管内活瓣植入术其他应用现状的报道较少。

目前，鸭嘴形阀和伞形阀是支气管内活瓣研究较多的两种设计。(1)伞形阀：具有伞形结构的特点，呼气时远端气体和粘液经由伞的边缘溢出，吸气时膜则张开将管腔完全封闭。通过专用的操作杆，伞形阀可以调整位置、可逆的放取。它有5毫米，6毫米，7毫米和9毫米直径的四种规格，然而数据显示临床效果有限[10-11]。(2)Zephyr阀：一种鸭嘴形状的阀门，目前有三种不同的直径: 4毫米(包括短的和正常的长度，即4.0和4.0-LP)和5.5毫米(5.0)。4.0和4.0-LP可放置在直径范围为4.0～7.0 mm的支气管腔内，4.0-LP的瓣膜密封长度比4.0 EBV短25%，以适应较短的气道长度。5.5规格的EBVs将放置在直径为5.5～8.5毫米的支气管腔内，必要的密封长度为8.0毫米。

支气管内活瓣植入术的临床适应证及禁忌证

支气管内活瓣植入术的临床适应证：①高分辨率CT(HRCT)证实的高度非均质性肺气肿；②肺功能检查：FEV1%达预测值15%～45%、残气量(RV)>预测值(正常值)的1.8倍(180%pred)、肺总量(TLC)>预测值(正常值)的1.2倍(120%pred)；③6分钟步行试验(6MWT)>140米； ④靶肺叶与相邻肺叶间无旁路通气(Chartis评估)。

禁忌证：①支气管镜检查禁忌证者；②活动性感染患者；③；FEV1%占预计值的百分数<15% ④一氧化碳弥散量(DLCO)<预计值(正常值)的20%。

支气管内活瓣植入术在肺部疾病综合治疗中的应用

一、支气管内活瓣植入术在治疗肺气肿中应用

支气管内活瓣植入肺减容术原理是将活瓣植入相应的气道，阻断吸气气流，同时允许呼气气流流出。通过将病变的肺叶段与正常呼吸隔离，有效减低动态气体闭陷;并且将气流单向引出气部分，使该部分肺组织不张，达到与外科肺减容相当的效果[12]。 1897年，Gustav Killian开展了硬性支气管镜从患者的右主气管取出猪骨头的操作，降低了吸入性肺炎的死亡率，开展了支气管镜操作的先河。1966年，Shigeto Ikeda将支气管镜灵活的应用到临床实践中。1991年，一名患有菌血症并伴有肾盂肾盏瘘患者，通过硅酮材质阻塞支气管进而气道塌陷，从而起到肺减容的效果[13]。该技术不断应用于难治性气胸、脓胸伴支气管瘘、创伤性血气胸和术后支气管瘘等方面[14]。尽管硅酮阻塞支气管具有时间持久的特点。然而，以硅酮材质铸造的支气管堵塞(Endobronchial Watanabe’s Spigots，EWS)在肺减容方面疗效甚微[15]。随之 出现的气道旁路支架是一种针对肺气肿的支气管镜下肺减容术，通过重新建立支气管进入肺泡的通道，从而释放滞留的空气，以达到肺泡塌陷的目的。气道旁支架治疗严重的均质肺气肿患者，并无长久获益[16]。2002年3月，第1例支气管内活瓣植入肺减容术，正式拉开了介入肺减容时代的帷幕。经支气管镜肺减容术，目前包括支气管内活瓣植入肺减容术、肺减容线圈[17]、支气管镜蒸汽消融术[18]、生物胶肺减容术[19]。2002年至今，支气管内活瓣植入术快速发展近20年。经过不断改进与完善，2010年，EBV在我国取得国家食品药物监督管理局(SFDA)认证，正式引入我国。2010年《新英格兰医学杂志》和2011年《欧洲呼吸杂志》刊登的多中心、大样本、前瞻性、随机对照研究，使用单向活瓣缓解肺气肿临床试验(VENT)结果显示，试验组与对照组相比，FEV1平均提高6.8% (P=0.005)。而在高度非均质性肺气肿及无侧支通气的亚组中，效果更为显著[20]。2015年在《柳叶刀》杂志上发表的BeLieVer-HIFi研究[21]，它比较了支气管内活瓣植入肺减容术、支气管镜检查和假瓣膜植入术在非均匀性肺气肿和完整叶间裂的靶叶中的效果差异。3个月的随访结果显示，与基线水平相比，活瓣植入肺减容术组的FEV1平均增加了24.8% (95%CI，8.0～41.5)，而对照组为3.9% (95%CI，0.7～7.1)。6MWT也有显著改善，SGRQ无明显差异。2018年的多中心随机对照研究(LIBERATE)[22]选取了190例异质性肺气肿患者作观察对象，试验组患者选择Zephyr瓣膜植入术。该研究证实，支气管内活瓣植入肺减容术在肺功能、运动耐量、呼吸困难和生活质量方面，表现出明显的临床获益，持续时间可高达为12个月。2021年，关于同质性肺气肿的重症患者的临床试验也证实了这一观点，Eberhardt R.等人[23]通过将93名受试者随机分为试验组和标准组(1:1)。两组在3个月、6个月和12个月时接受评估。结果显示术后试验组在FEV1、6MWT、RV方面，具有明显优越性，且益处持续至12个月。这些试验表明，对于无侧支通气的重症肺气肿患者，支气管内活瓣植入肺减容术能够明显改善肺功能、提高生活质量、运动能力，改善呼吸困难等情况。

二、支气管内活瓣植入术在治疗持续性漏气、气胸中的应用

持续性漏气(prolonged / persistent air leak, PAL)是结构性肺病，如支气管扩张和空洞性肺病是常见性并发症，也是肺手术后常见并发症。持续性漏气可延缓患者康复，延长术后住院时间[24]。并且，胸膜腔内反复发生无菌性炎症，感染并发症发生率也会更高[25-26]。常规治疗失败时，也需要一种替代长期胸腔引流或手术的方法。支气管内植入活瓣能够阻塞或减少漏气处的气流，从而加速漏气处的闭合。在一项涉及40名患者的多中心研究中，Travaline等人[27]表明，支气管内植入活瓣是一种有效的微创装置，约一半持续性漏气的患者完全治愈，瓣膜异位、脱位、感染等并发症也非常罕见。支气管内活瓣植入术已被食品药品监督管理局批准用于持续性漏气、反复发作的气胸，通过减少瘘管的气流，促进愈合[28]。Anile M.等人[29]回顾性统计分析了37名患者植入支气管活瓣，漏气停止时间。研究结果显示对于叶间裂完整的患者，支气管内活瓣植入术成功率高，发挥作用迅速、且术后并发症少。2021年，支气管内活瓣植入术首次应用于COVID-19的重症患者中，解决了因机械通气引起的且保守治疗无效的气胸[30]。研究表明，支气管内活瓣植入术对顽固性气胸、医源性气胸而言，是一种安全、可靠、有效的治疗。

三、支气管内活瓣植入术在耐药性肺结核综合治疗中的应用

自1880年Carlo Forlanini[31]仿制一种人工气胸的装置治疗肺结核以来，人工形成的急性肺萎陷，也就成为结核病治疗的主要方法。它通过减少肺泡通气量，阻止需氧微生物的传播，进而减少对肺的机械和生物损伤。2013年，Marrone等人[32]对24项耐药结核病和广泛耐药结核病(涉及5000多名患者)的临床资料，进行的系统回顾和荟萃分析发现，与单独的非手术治疗相比，手术干预和治疗与耐药性肺结核治疗效果之间存在显著关联(OR 2.24，95%CI: 1.68～2.97) 。然而，并非所有患者都可耐受手术及术后并发症。因此，2016年Corbetta等人[33]创造了支气管内肺叶萎陷疗法——将支气管内瓣膜单向插入靶叶支气管，作为5例耐药性痰阳性肺结核患者辅助治疗方法。结果显示所有患者治疗后临床症状均明显改善。痰涂片平均3.6个月后由阳性变为阴性，一直持续至随访结束，都为阴性(平均随访时间:(23±12)个月，范围6个月～40个月)。这些数据表明，支气管内瓣膜植入术可能是治疗耐药性肺结核和空洞型肺结核患者的补充方法。

四、支气管内活瓣植入术在治疗咯血中的应用

咯血是一种临床上很常见的症状，若未及时、正确的处理咯血，患者可能会发生猝死。处理大咯血或反复咯血时，通常需要呼吸科医师、介入放射学医师、胸外科医师之间的相互协作。急救措施为支气管镜检查、插管或血管造影术或手术切除等，这主要取决于患者的具体情况及措施的可行性[34]。有研究表明，支气管内活瓣植入术可以治疗难治性咯血。这是一种相对新颖、安全的方法[35]。临床机制可能是：首先，瓣膜在某种意义，属于一种物理障碍；第二，异物诱发凝血机制；第三，由活瓣植入而引起的肺不张，可因缺氧性血管收缩和填塞，减少流向出血区域的血流。2017年Lalla等人[36]报道1例支气管内活瓣植入术成功救治2次支气管肺动脉栓塞术后，仍有咯血的重症结构性肺病患者。 2019年Patel等人[37]报道2例大咯血患者，经支气管内活瓣植入术成功止血的案例。这些案例表明，在无法手术或介入栓塞，或两者都失败的情况下，支气管内活瓣植入术可能也就成为咯血的替代治疗方法。

五、支气管内活瓣植入术在治疗脓胸、胸膜瘘中的应用

不断有新增案例表明，支气管内活瓣植入术成为手术选择失败的脓胸、胸膜瘘患者的一种替代疗法。2011年Schweigert等人[38]报道了2例使用EBVs植入术成功治疗肺炎旁脓胸的患者。2012年，Gudbjartsson等人[39]报道了将EBV成功植入B1和B2节段支气管，用于治疗坏死性肺炎外科治疗失败的患者。Kalatoudis H.等人[40]报道在机械通气的患者中使用EBV治疗肺切除术后脓胸的成功案例。总的来说，支气管内活瓣植入术治疗脓胸的案例较少。这可能是因为这种方法仅用于条件差且手术风险高的脓胸患者，这部分患者无法耐受胸部手术或再次手术，支气管内活瓣植入术也就成为一种选择。

小结与展望

支气管内活瓣植入肺减容术的安全性明显优于外科肺减容术，是治疗重症肺气肿的有效方法之一。支气管内活瓣植入术也为无法手术的咯血、气胸、脓胸、耐药性肺结核患者，提供了一种可行的治疗方法，支气管内活瓣植入术开创了支气管镜下介入治疗的新天地。然而，目前，支气管内活瓣植入术治疗其他肺部病变的临床数据较少。因此，未来研究应把重点放在：1)通过进一步动物及临床试验，探索治疗相应疾病作用机制、疗效、副反应；2)不断做新的尝试，拓宽支气管内活瓣植入术的适应证，开展个性化治疗。3)有针对性开展大样本、多中心、前瞻性的随机对照研究，对其在不同疾病的临床价值，做出有循证医学的评价。