多西他赛再挑战治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的效果及对患者预后的影响

任磊，韩明，燕群峰，叶明宝，杜昌国，王亚辉，王延滨，兀尧

咸阳市第一人民医院泌尿外科，陕西 咸阳 712000

前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤，早期多无明显的临床症状，晚期患者经过传统的去势治疗（androgen-deprivation therapy，ADT）或抗雄激素治疗后，会随着病情进展发展为去势抵抗性前 列 腺 癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）[1-2]。CRPC一般对传统一线内分泌治疗无效，且肿瘤恶性侵袭程度明显升高，易发生扩散转移。转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）治疗较为困难，患者的预后较差，及时给予有效的治疗极为重要。目前，临床主要采用多西他赛进行化疗，以延长患者的生存时间。随着新药的不断研发，恩扎鲁胺、阿帕他胺及阿比特龙等药物逐渐应用于临床，但上述药物的价格较高，未能在临床普及[3-4]。同时有研究指出，经多西他赛再挑战治疗，mCRPC患者可重新获得良好的治疗效果，且血清前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）的反应率为30%[5-6]。因此，本研究旨在探讨多西他赛再挑战治疗mCRPC的效果及对患者预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月至2019年3月咸阳市第一人民医院收治多西他赛一线治疗有效，进展后行多西他赛再挑战治疗的mCRPC患者。纳入标准：①经病理检查确诊为前列腺癌；②美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分[5]≤2分；③临床资料完整。排除标准：①合并认知功能异常，无法正常交流；②合并凝血功能异常。依据纳入和排除标准，本研究共纳入108例mCRPC患者，年龄45～82岁，平均（63.72±6.75）岁；血清 PSA 水平9.72～205.04 ng/ml，中位 107.38 ng/ml；碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平10.55～235.09 U/L，中位122.82 U/L。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

确诊mCRPC时，108例患者均已接受过第一序列的多西他赛治疗，具体方案：多西他赛75 mg/m2静脉滴注，每3周1次；泼尼松5 mg口服，每天2次；21天为1个周期，共治疗6个周期。评估108例mCRPC患者的PSA反应情况，若PSA显示完全反应和部分反应则进入治疗间歇期，当出现进展时给予多西他赛再挑战治疗，具体方案：75 mg/m2静脉滴注，每3周1次；泼尼松5 mg口服，每天2次；共治疗6个周期。PSA显示部分反应的患者进入治疗间歇期，给予第三序列多西他赛化疗（多西他赛70～75 mg/m2静脉滴注，每3周1次；泼尼松5 mg口服，每天2次；共治疗1～6个周期）；PSA未获得部分反应的患者可选择铂类为基础化疗；若患者出现特殊情况，且被临床评估为疾病进展则可停止治疗。

1.3 观察指标和评价标准

PSA反应评估标准：完全反应，PSA与治疗前相比下降≥50%，且PSA＜4 ng/dl；部分反应，PSA与治疗前相比下降≥50%，且PSA≥4 ng/dl；获得完全反应指完全反应和部分反应；未获得部分反应，指与治疗前相比PSA无变化[6]。采用电话、门诊复查等方法对患者进行为期2年的随访，随访时间截至2021年3月，记录患者的预后情况，包括总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS），PSA PFS指第一序列多西他赛化疗后血清PSA无进展时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；mCRPC患者多西他赛再挑战治疗后OS的影响因素采用多因素Logistic回归分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

108例mCRPC患者随访12～24个月，中位随访19.36个月，生存 27例；中位 OS为 26.58（11.91～41.25）个月，中位PSA PFS为14.44（7.19～21.69）个月，多西他赛再挑战治疗的中位PSA PFS为6.31（1.55～11.07）个月。既往接受第一序列多西他赛化疗的108例mCRPC患者中58例显示PSA完全反应，50例显示部分反应，均进入治疗间歇期。108例mCRPC接受多西他赛再挑战治疗的患者中，64例获得完全反应，44例未获得部分反应，其中多西他赛再挑战治疗获得完全反应的33例患者接受了第三序列多西他赛化疗。第一序列多西他赛化疗与多西他赛再挑战治疗的治疗间歇期＞6个月与≤6个月患者的中位PSA PFS分别为17.78个月（95%CI：13.22～22.34个月）、10.82个月（95%CI：8.39～13.25个月）。

2.2 mCRPC患者多西他赛再挑战治疗后OS影响因素的单因素和多因素分析

单因素分析结果显示，年龄、性别、疼痛情况、血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平、血小板计数均可能与mCRPC患者多西他赛再挑战治疗后的OS无关（P＞0.05）；ECOG PS评分、骨转移情况、化疗周期、基线ALP水平、基线PSA水平均可能与mCRPC患者多西他赛再挑战治疗后的OS有关（P＜0.05）。多因素Logistic回归模型分析结果显示，基线ALP≥120 U/L、基线PSA≥60 ng/ml均是mCRPC患者多西他赛再挑战治疗后OS的独立危险因素（P＜0.05）。（表1）

表1 mCRPC患者多西他赛再挑战治疗后OS影响因素的单因素和多因素分析

3 讨论

mCRPC患者本身的前列腺肿瘤细胞会分泌雄激素，可明显促进肿瘤细胞的生长、增殖，因此即使已有的手术去势、药物去势可以有效阻断睾丸、肾上腺来源的雄激素，但疾病还是会迅速进展。多西他赛属于紫杉醇类药物，具有靶向抗微管的能力，有研究表明，mCRPC患者接受2个周期的多西他赛治疗，效果显著，可继续使用原方案进行治疗，根据患者情况再进一步制订化疗方案[7]。多西他赛再挑战另外一种称呼为间歇性多西他赛化疗，其治疗方案分为两种：①无论化疗结果如何，首先设定3～4个周期的第一序列化疗，若患者发生特殊情况，即可中断化疗，过了间歇期再继续化疗。②首先制订6～12个周期的第一序列化疗周期，需完全保证PSA反应达到缓解，才可进入间歇期，病情进展后再次启动治疗[8-9]。段丽群等[10]和Caffo等[11]研究发现，接受上述两种方案治疗患者的PFS和OS无明显区别，但前者未能从根本改善患者的生活质量。本研究第一序列多西他赛化疗与多西他赛再挑战治疗的治疗间歇期＞6个月与≤6个月患者的中位PSA PFS分别为17.78个月（95%CI：13.22～22.34个月）、10.82个月（95%CI：8.39～13.25个月）。表明多西他赛再挑战治疗的效果确切，但前提是患者均为mCRPC，且达到治疗原则才可适用。

目前，以多西他赛为基础化疗方案治疗mCRPC的效果较好，但欧洲一项研究指出，mCRPC患者的预后较差，预期生存期＜19个月[12]。近年来，多项研究分析多西他赛治疗mCRPC患者预后的影响因素，认为基线PSA水平是mCRPC患者OS的独立影响因素[13-14]，但关于mCRPC患者多西他赛再挑战治疗后OS影响因素的研究较少。本研究结果显示，基线ALP≥120 U/L、基线PSA≥60 ng/ml均是mCRPC患者多西他赛再挑战治疗后OS的独立危险因素，与段丽群等[10]的研究结果略有不同，这可能是因为本研究为回顾性研究，样本量较少，尚需进一步扩大样本量行多中心性研究。本研究认为基线血清PSA水平可作为CRPC患者多西他赛再挑战治疗后OS的独立预测因素，这可能是因为PSA具有前列腺的组织特异性，小部分血清PSA处于游离状态，其他则处于复合状态；处于游离状态的血清PSA与处于复合状态的血清PSA相加则被命名为前列腺特异性总抗原；若PSA长时间处于高水平，则有一定的复发风险，且中晚期前列腺癌易出现骨转移，可能引起血清ALP水平升高。有研究曾阐述ALP与骨特异性碱性磷酸酶（bone specific alkaline phosphatase，BAP）有关，二者在骨转移CRPC患者中浓度均会升高，且二者浓度升高均是较短OS的独立危险因素[15]。本研究单因素分析结果显示，骨转移、ALP均可能与mCRPC患者多西他赛再挑战治疗后的OS有关，多因素Logistic回归分析结果显示，基线ALP≥120 U/L是mCRPC患者多西他赛再挑战治疗后OS的独立危险因素。有研究认为，化疗周期亦是mCRPC患者多西他赛再挑战治疗后OS的独立危险因素，但可能由于样本量具有一定局限性，本研究结果具有一定偏差。研究显示，治疗期间增强营养支持治疗，可增加化疗周期，改善患者的ALP、PSA水平，有利于延长OS[16]。

综上所述，多西他赛再挑战治疗mCRPC的临床效果显著，基线ALP≥120 U/L、基线PSA≥60 ng/ml均是mCRPC患者多西他赛再挑战治疗后OS的独立危险因素，临床需早期识别存在危险因素的患者并采取相应措施以延长患者的OS。