胰腺癌可切除评价标准发展的回顾和展望

耿朋霄，陈旭阳，王许安，刘颖斌，彭淑牖

（1.上海交通大学医学院附属仁济医院 胆胰外科/上海市肿瘤研究所（癌基因与相关基因国家重点实验室）/上海市胆道疾病研究重点实验室，上海 200127；2.浙江大学医学院附属第二医院 肝胆胰外科，浙江 杭州 310006）

胰腺癌位居我国恶性肿瘤相关病死率第6位，患者5 年生存率只有7.2%～9.0%[1]。胰腺癌具有早期诊断困难，侵袭性强，预后差的特点。21世纪以来，随着外科学技术和多学科治疗（multiple disciplinary treatment，MDT）的发展，胰腺癌治疗模式出现了由外科学到肿瘤学的转变[2]，胰腺癌可切除评价手段亦随之转变。本文将从局部解剖学阶段到肿瘤学阶段对胰腺癌可切除评价标准进行综述。

1 局部解剖学阶段

尽管化、放疗等辅助治疗亦是胰腺癌的有效治疗手段，但手术切除仍是改善胰腺癌患者预后的主要方式。术中能否达到R0切除显著影响胰腺癌患者预后情况。因此，影像学评估肿瘤侵犯的主要血管是否可切除重建是评估胰腺癌可切除性的最直观手段。随着外科学技术的发展，使联合门静脉（portal vein，PV）、肠系膜上静脉（superior mesenteric vein，SMV）甚至肠系膜上动脉（superior mesenteric artery，SMA）切除的胰腺癌根治术成为可能，推动了胰腺癌可切除标准的更新。

胰腺癌可切除评估最初基于AJCC癌症分期，分为可切除（Ⅰ、Ⅱ期）和不可切除（局部进展Ⅲ期，远处转移Ⅳ期）。2001年，Mehta等[3]将动脉周围脂肪间隙缺失大于180°，且持续长度超过1 cm，归于边缘可切除（marginally resectable）；累及PV或SMV的微小病变，归于可切除；而累及腹腔干、肝动脉、胃左动脉、包绕SMA及结肠动脉根部，归于不可切除。该研究指出，边缘可切除胰腺癌接受新辅助治疗后可在术后淋巴结阳性率和R0切除方面优于可切除胰腺癌，并具有较好预后。2005 年，美国安德森癌症中心提出介于可切除和局部进展之间的“交界可切除”（borderline resectable，BR）概念，并于2006年给出详细定义：“肿瘤累及肝总动脉但未触及腹腔干；肿瘤触及SMA≤180°；SMV、PV短段闭塞”[4-5]。随后NCCN沿用安德森癌症中心标准，并在指南中单独列出“交界可切除胰腺癌”概念。

局部解剖学阶段是胰腺癌可切除评估的最初阶段。尽管本阶段以影像学表现为基础，可切除评价标准相对直观，但是具有以下三方面缺陷：（1）评估标准的确定以临床经验为导向，各中心标准多数采用模糊描述，并且缺乏统一性；（2）仅评估本阶段胰腺癌手术切除解剖学方面的可行性，对患者整体情况缺乏评估；（3）影像学检查具有检查“窗口”，部分微小转移病灶无法检出。

2 肿瘤学阶段

新辅助治疗（neoadjuvant therapy，NAT）和转化治疗进一步提升了胰腺癌手术可行性和R0切除率。MDT模式将胰腺癌的治疗理念由外科学层面提升为肿瘤学层面，胰腺癌可切除性不仅评估解剖学可切除性，肿瘤生物学特征和患者全身因素被更多考虑在内。因此与局部解剖学阶段相比，肿瘤学阶段胰腺癌可切除评估更加“系统性”。

2008年安德森癌症中心Katz等[6]在局部解剖学基础上扩展了交界可切除概念，将交界可切除分为A型（局部解剖可切除）、B型（疑似胰腺外转移病灶）、C型（一般状态差或存在严重合并症）。2012年Tzeng等[7]基于临床回顾性研究在上述分型基础上细化了交界可切除概念，并指出B型和C型交界可切除手术治疗后可达到与可切除胰腺癌相近的生存期。2016年国际胰腺病协会（IAP）整合上述标准，提出交界可切除胰腺癌的“ABC标准”：（1）解剖学因素（anatomic factors）：肿瘤与肠系膜上动脉或腹腔动脉接触小于180°而未见狭窄或畸形；肿瘤与肝总动脉接触而未累及肝固有动脉或腹腔动脉；肿瘤与肠系膜上静脉或门静脉接触，但未超出十二指肠下缘。（2）生物学因素（biological factors）：解剖标准可能可切除，伴区域淋巴结转移或可疑远处转移灶，CA199＞500 U/mL。（3）条件因素（conditional factors）：解剖和生物学标准可能切除，ECOG评分≥2[8]。

同年，美国临床肿瘤协会（ASCO）将可切除和交接可切除胰腺癌归类为“潜在可治愈胰腺癌”，ASCO指南中指出，符合下列条件的患者推荐行手术切除：无远处转移；患者耐受手术治疗；无肠系膜血管受累影像学证据；CA199（无黄疸）提示可能治愈的疾病。此外指南推荐：存在疑似胰腺外转移的影像学表现，目前不耐受手术治疗，影像学见肠系膜血管受累，CA199（无黄疸）提示播散性疾病，患者行术前治疗[9]。

肿瘤学阶段是胰腺癌可切除评价的现有阶段，与前阶段相比系统性更强，但仍存在以下两方面不足。（1）目前对胰腺癌的生物学特性了解甚少。尽管部分胰腺癌患者达到R0 切除，但仍出现术后早期复发，目前推断是由于胰腺癌早期即存在微小转移灶但现有医学手段无法检出。在一项回顾性研究中，T1分期患者中30.1%存在淋巴结阳性，10.8%出现远处转移[10]。（2）现有主要肿瘤标志物CA199 不能覆盖所有胰腺癌患者，Lewis抗原阴性的胰腺癌患者无CA199升高表现。值得注意的是，研究表明其他血清肿瘤标志物及新型标志物也可能具有预测胰腺癌术后情况的潜能[11]。Liu等[11]对上海市1 312例胰腺癌病例进行回顾性研究，指出CEA+/CA125+/CA199≥1 000 U/L与胰腺癌隐匿性转移及术后不良预后相关。而对于Lewis阴性患者，CEA、CA125有潜力替代CA199作为胰腺癌肿瘤标志物[12]。

3 新辅助治疗时代下胰腺癌可切除评估

新辅助治疗时代下，胰腺癌的治疗正在由“surgery first”向“surgery last”转变。目前已有相关临床研究证实了新辅助治疗的有效性。PREOPANC研究是首个完成的胰腺癌新辅助治疗相关的多中心Ⅲ期随机对照研究，其结果表明：与早期手术相比，以吉西他滨为基础的新辅助化疗可以提高交界可切除胰腺癌的总生存期（overall survival，OS）[13-14]。2022年ASCO年会中，尚未结束的AIO-NEONAX研究结果提示，相比于术后吉西他滨联合白蛋白紫杉醇方案辅助化疗，同方案新辅助治疗可更显著提高可切除胰腺癌患者的OS。对于胰腺癌新辅助治疗方案，由于缺少高质量的随机对照研究，目前尚无明确指南。目前国内外指南均推荐交界可切除胰腺癌和高复发风险的可切除胰腺癌行新辅助治疗。新辅助治疗后手术可行性的评估也正在进入到肿瘤学阶段，主要包括局部解剖学和肿瘤生物学方面的评价。2021 版NCCN指南指出：局部解剖学方面以影像学为基础，评估肿瘤未见明确进展、受累大血管可重建；肿瘤学方面主要评估肿瘤标志物CA199水平稳定或下降；此类胰腺癌患者均可行手术治疗。对于局部进展期胰腺癌，2021 版NCCN指出，患者经转化治疗后CA199 下降超过50%，临床状态改善，可考虑行手术治疗。

胰腺癌肿瘤学特性的个体差异较大，肿瘤学特性差的胰腺癌可能与术后早期复发有关，患者手术获益可能性较低。杨尹默等[15]通过比较早期复发（无复发生存期≤9个月）与晚期复发患者的潜在评估指标，指出肿瘤大小、CT可见肿大淋巴结、CA199＞235 U/mL、CA125＞35 U/mL为胰腺癌早期复发的术前危险因素。此外，年龄、开腹手术、手术时间、血管受累、未达R0切除、术后并发症（胰漏、胆漏、腹腔感染、胃排空延迟）等被认为是胰腺癌早期复发的术中/术后危险因素。2022年，Oba等[16]通过综合评价CA199、新辅助治疗、肿瘤部位及大小、患者性别、年龄、Charlson/Deyo评分、医疗机构等级等8项术前指标，采用列线图预测胰腺癌患者术后预后情况，分析表明，总评分小于190 分的患者手术切除有较好的预后，而总评分大于394 分的患者预后较差。该研究认为，评估术前指标对胰腺癌预后判断有较大参考价值，并认为局部解剖学和影像学评价不推荐作为胰腺癌可切除的独立评价因素。在未来，上述评价指标可以通过精准筛选可手术获益的患者，为胰腺癌可切除评价提供新的进展。

对于M1期胰腺癌，已有临床研究表明，手术切除可改善部分符合条件的胰腺癌肝寡转移患者的预后情况。一项Meta分析指出，针对胰腺癌肝寡转移患者，与单纯化疗患者的OS（11.0～16.4个月）相比，化疗后手术的患者OS（23.0～56.0个月）显著提高[17]。而Crippa等[18]的一项胰腺癌肝寡转移的系统综述表明，术前新辅助化疗的患者OS（34.0～56.0个月）显著高于直接手术的患者（7.6～14.5个月）。本中心一项回顾性研究结果显示，肝寡转移胰体尾部胰腺癌手术切除治疗的OS（16.8个月）显著高于系统化疗（8个月）[19]。目前胰腺癌寡转移新辅助治疗后的手术评价标准尚缺乏规范指南。普遍认为，新辅助治疗后影像学评价转移灶无明显进展、CA199显著降低、一般情况良好的患者，可通过手术切除获益[18]。通过对128例PDAC M1期患者的回顾性分析，Damanakis等[20]提出胰腺癌寡转移的新标准，符合下列条件的患者可能通过手术获益：（1）肝/肺单个器官远处转移，转移灶≤4 个；（2）CA199＜1 000 U/mL；（3）术前化疗敏感。尽管该研究尚缺少可靠的前瞻性研究证据，但与Oba等[16]的研究相似，均提供了肿瘤学角度的可切除评估思路。此外，有研究表明胰腺癌肺转移患者预后情况好于其他器官转移的患者[21]，这可能与胰腺癌分子分型有关，比如Her 2高表达的胰腺癌患者肺、脑转移常见，而肝转移相对少见[22]。因此，胰腺癌分子分型可能辅助筛选手术切除获益的转移性胰腺癌患者。

4 展望

在局部解剖学阶段，胰腺癌可切除评估仅停留在外科学技术层面。随着胰腺癌治疗理念向肿瘤学转变，“通过对肿瘤生物学特性的整体评价，以判断患者手术获益程度”是胰腺癌可切除评价的发展方向。与结肠、乳腺肿瘤相似，胰腺癌的基因检测及分子分型也应具备对胰腺癌术后评价的指导作用，这是日后胰腺癌可切除评价的研究方向。此外，液体活检检测循环肿瘤细胞、ctDNA等也具有评估胰腺癌预后情况的潜能，但目前尚未用于胰腺癌可切除性评估，未来应进一步完善，作为胰腺癌可切除性评估指标之一。因此，在未来应该进行更多的临床及基础研究，通过胰腺癌预后因子的综合评价，结合循证医学证据，进一步更新胰腺癌可切除评价标准。