C反应蛋白/白蛋白比值影响肝动脉栓塞联合微波消融治疗中期肝细胞癌的预后

孙玉，张洪海，袁春旺，龙江，郑加生，张永宏

（首都医科大学附属北京佑安医院 肝病与肿瘤介入治疗中心，北京 100069）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原发性肝癌的主要病理类型，严重威胁我国人民的生命健康。随着诊疗技术的不断发展，早期HCC的预后有了明显提高；但部分患者确诊时已处于中晚期，虽经积极治疗，但整体预后欠佳。因此临床对个体化治疗愈加重视，我国指南对中期HCC患者推荐手术切除、肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、局部消融、肝移植等多种治疗手段，但无统一标准。其中肝动脉栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE）或TACE联合局部消融术可以减少病灶残余和局部复发，提高患者生存率，目前已经广泛用于中期HCC患者的治疗[1]。但关于中期HCC行联合治疗的预后研究相对较少，寻找能早期预测预后的指标也成为临床医师关注的热点。近年研究发现，C反应蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein and albumin ratio，CAR）与多种癌症预后相关[2-4]，但关于CAR在中期HCC行TAE联合微波消融（microwave ablation，MWA）治疗预后中的作用尚未见报道。本研究回顾性分析我院接受联合治疗的HCC患者临床资料，分析CAR的预后价值，为临床提供诊疗依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本研究的病例为2017年1月至2018年12月在北京佑安医院接受治疗的中期HCC患者。病例入组标准：（1）首诊为HCC，诊断标准参照《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》[5]，分期Ⅱ期，其中单发肿瘤最大径≤7 cm，多发肿瘤数≤5个；（2）肝功能Child-Pugh A级或B级。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤、自身免疫性疾病或血液系统疾病；（2）合并严重心、肺、脑、肾等脏器功能障碍；（3）术前1个月合并严重感染，接受激素治疗，或消化道出血。收集研究对象基线资料，包括人口学资料、基础肝病情况、外周血白细胞（white blood cell，WBC）、血小板（blood platelet，PLT）、红细胞（red blood cell，RBC）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白蛋白（albumin，ALB）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、胆碱酯酶（cholinesterase，CHE）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）、肿瘤数、肿瘤大小及部位。计算CRP和ALB比值（CAR）。

1.2 HCC治疗方法

1.2.1 TAE：采用改良Seldinger技术行股动脉穿刺，血管造影机下行肝固有动脉造影，观察病灶部位、体积、数目及供血情况，应用导管、微导管超选择至肿瘤滋养动脉。根据患者肿瘤情况，予以超液化碘油联合明胶海绵颗粒栓塞肿瘤供血动脉。

1.2.2 MWA：CT扫描定位后，导引针辅助下将微波消融天线穿刺入肿瘤，确定位置正确后，按照肿瘤大小及位置设定消融条件进行消融，微波功率为40～60 W，消融时间4～6 min，治疗结束后退针时行针道消融。术后1 周行肝脏增强CT或MRI扫描，明确肿瘤消融边界及并发症，不完全消融者待各项指标符合条件后行再次消融治疗，直至达到即刻完全消融。完成所有治疗后1 个月行肝脏增强CT或MRI扫描，明确消融结果。

1.3 随访

患者治疗结束后1 个月行疗效评估，评价消融效果，肿瘤所在区域动脉期未见强化者为完全消融（complete response，CR）；肿瘤病灶内局部动脉期有强化者，提示有肿瘤残留，为不完全消融（incomplete response，ICR）。之后每3个月随访1次，随访终点为2022年3月。记录总生存期（overall survival，OS），即患者首次TAE前至病死或随访截止时间。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 患者一般资料、临床治疗及随访结果

本研究纳入患者139例，其中男115例，女24例，年龄30～85岁，平均（56.87±11.26）岁。共522个肿瘤，经血管造影及TAE，额外发现术前诊断不明确肿瘤3个，共计525个肿瘤。共实施MWA术270次，493 个肿瘤达到完全消融，肿瘤完全消融率93.90%（493/525）；108例患者达到完全消融，总体完全消融率77.70%（108/139）。TAE联合MWA治疗期间，均无胆道出血、心包填塞、肝脓肿、肝功能衰竭、治疗相关死亡等严重不良反应出现，部分患者术后出现穿刺点疼痛、肝区疼痛、发热、恶心呕吐、腹胀、肝功能轻度损伤、少量腹水或胸水等轻度并发症，均经对症治疗好转。

随访5～60 个月，中位随访时间46 个月；存活44例，死亡95例。患者1年、2年、3年生存率分别为92.8%、85.6%、76.1%。

2.2 CAR临界值

计算所有患者CAR值，以生存状态为状态变量，绘制ROC曲线，结果显示曲线下面积为0.765，95%CI为0.681～0.848，Youden指数最大值为0.480，计算CAR临界值为0.260时，敏感度为68.4%，特异度为79.5%。根据CAR临界值，低CAR组（CAR≤0.260）65例，高CAR组（CAR＞0.260）74例，见图1。

图1 CAR诊断中期肝细胞癌TAE联合MWA后生存状态的ROC曲线

2.3 CAR与临床指标的关系

低CAR组与高CAR组患者之间基线资料如性别、年龄、肝病病因、首次消融状态、AFP、WBC、RBC、PLT、ALT、AST、TBIL、PT、Child-Pugh分级、肿瘤最大径、肿瘤部位差异无统计学意义（均P＞0.05）；两组患者CHE、肿瘤数差异有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 CAR与中期HCC患者临床指标的关系

2.4 两组患者总生存率的比较

应用Kaplan-Meier法比较不同两组患者生存率，结果表明，低CAR组患者生存率显著高于高CAR组，差异有统计学意义（χ2=43.50，P＜0.001），见图2。

图2 低CAR组和高CAR组肝细胞癌患者总生存率曲线

2.5 影响中期HCC患者TAE联合MWA治疗后总生存率的单因素及多因素分析

单因素分析显示：首次消融状态、CAR、肿瘤数目、肿瘤最大径对中期HCC患者TAE联合MWA治疗后OS影响有统计学意义（P＜0.05），将上述指标及其他P＜0.1的指标包括AFP纳入Cox多因素回归模型，结果显示，首次消融状态、CAR、肿瘤数目、肿瘤大小是影响中期HCC患者TAE联合MWA治疗后生存率的独立危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 影响中期HCC患者TAE联合MWA治疗后总生存率的单因素及多因素分析

3 讨论

中期HCC因肿瘤数目及大小不一，目前没有统一的标准治疗方案，因此个体化治疗及预后评估是临床研究关注的重点。随着介入技术的不断发展，影像引导MWA因疗效确切、创伤小、可重复性等优点，在肝癌治疗中的地位越发重要。MWA术前联合TAE效果好于单纯TACE或局部消融治疗，近年来逐渐被临床医师认可。李鑫等[6]分析了62例接受TACE联合MWA治疗的巴塞罗那（BCLC）B期（肿瘤最大径5～10 cm）HCC患者临床资料，结果显示患者1、3年的生存率分别为78.2%、49.2%。2019年中山大学一项研究回顾性分析了接受TACE单一疗法或TACE+MWA联合疗法的150 例BCLC B期（肿瘤数≤5，肿瘤最大径≤7 cm）肝癌患者临床资料，发现联合治疗组1、3、5年生存率分别为93.1%、79%、67.7%，明显高于单一疗法[1]。本研究以同样的入组标准共纳入139例中期HCC患者，经TAE联合MWA治疗，肿瘤完全消融率达93.90%，患者总体完全消融率77.70%，无严重并发症出现，1、3年生存率分别为92.8%、76.1%，与上述结果类似，提示联合治疗方案对中期HCC患者安全有效。

越来越多的证据表明肿瘤和炎症是相互联系的。首先，肿瘤生长、侵袭、坏死等均可能激活炎症反应；再者，肿瘤细胞可诱导产生如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-1、6和8以及血管内皮生长因子（VEGF）等，这些炎症细胞因子或趋化因子能促进肿瘤生长、侵袭、转移和血管生成[7]。CRP是一种肝细胞合成的非特异性炎性标志物，其合成受IL-6、TNF等调节，CRP水平高低常被用来评估胃肠道肿瘤的预后[8-9]。血清ALB不仅反映肝脏的合成功能，也参与全身炎症反应，研究发现基线ALB水平越低预示肝癌患者预后越差[10]。CRP和ALB两种指标均能在一定程度反映HCC的进展情况，因此理论上讲，CRP与ALB的比值（CAR）能更加准确地反映肝癌患者的预后；目前该指标常被用来评价胃肠道肿瘤患者预后[2-4]。Fan等[11]研究发现，治疗前的CAR水平与肝癌患者的OS和RFS显著相关。本研究同样发现，治疗前低CAR组患者总生存率明显高于高CAR组患者。Shimizu等[12]回顾性分析了239例首次诊断为肝癌且肝功能Child-Pugh A级的患者，所有患者均接受了肝切除治疗，结果显示解剖性肝切除和CAR与患者OS显著相关，提示CAR是Child-Pugh A级HCC患者术后生存率的有效预测指标。Ren等[13]同样发现，术前CAR的预后能力与其他基于炎症评分指标（如中性粒细胞与淋巴细胞比值等）的预后能力在患者总生存率方面相当。谭婉燕等[14]研究发现，基线CAR水平与肿瘤最大径、肿瘤数目、Child-Pugh分级及肝硬化显著正相关，可有效预测接受TACE和RFA治疗的肝癌手术患者的预后。Oh等[15]通过回顾性观察389 例肝癌手术切除患者的临床数据发现，术后CAR增加是影响HCC患者切除术后死亡率的危险因素。本研究结果表明，CHE、肿瘤数目和CAR显著相关，提示CAR越高，肝脏储备能力越差、肿瘤数目越多，CAR可在一定程度上反映基础肝病的严重程度和肿瘤负荷。多项研究表明，首次消融状态、肿瘤数目、肿瘤大小是HCC患者的独立预后因素[16-19]，进一步分析显示，CAR同上述三种因素是中期HCC患者TAE联合MWA治疗后生存率的独立影响因素。肿瘤的发展是一个复杂的过程，这一过程不仅取决于肿瘤本身的生物学特征，也与宿主的免疫和营养状况密切相关，提示CAR可以综合反映HCC患者的炎症程度及全身营养状况。