胰腺癌伴肝脏寡转移治疗进展

金若棠，韩鑫，孙忠权，丁元，王伟林

（浙江大学医学院附属第二医院，浙江 杭州 310009，1.肝胆胰外科，2.浙江省肝胆胰肿瘤精准诊治研究重点实验室）

胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤，其起病隐匿、手术切除率低、总体预后极差，5 年总体生存率仅为10%[1]。在全球癌症死亡率中排第7位[2]，且预计到2030 年，胰腺癌将成为仅次于肺癌的第2 大癌症相关死亡原因[3]。目前，手术切除辅以全身化疗是胰腺癌患者唯一能获得长期生存机会的治疗方案。但由于胰腺癌起病隐匿，只有15%～20%的患者有手术机会，约50%的患者确诊时已合并远处转移，30%患者因为肿瘤局部进展失去手术机会[4]。转移灶以肝脏转移最常见[5]，且与不良的预后相关[6]。无论转移灶的大小、数量，胰腺癌伴肝转移都被认为是手术的禁忌证，且目前没有任何指南推荐对转移性胰腺癌行手术治疗。对于转移性胰腺癌（M1）患者，目前的一线化疗方案是AG方案（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇）和FOLFIRINOX方案（亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂），其中位总体生存时间（overall survival，OS）分别达到了8.5个月和11.1个月[7-8]。但与可手术切除的患者相比（R0手术切除患者中位OS可达22个月[9]），仍有较大差距。目前有研究发现，对于胰腺癌伴肝脏寡转移的患者，手术切除原发灶及肝脏转移灶可提高患者总体生存期[10]。

“寡转移”一词最早由Hellman和Weichselbaum于1995年提出，他们认为恶性肿瘤在纯粹的局部病变和广泛转移的病变之间存在中间状态即为寡转移状态，在此阶段针对性的局部治疗可能会使患者从中受益[11]。Damanakis团队[12]认为寡转移疾病的定义应该区别于“有限转移”，除了转移灶局限单个器官、数量有限，还应该包括生物学特征，他们回顾了128 例接受姑息性化疗的Ⅳ期胰腺癌患者的预后数据，提出胰腺癌合并同时性肝脏寡转移标准为：（1）转移灶局限于肝脏且数目≤4个；（2）肿瘤标志物CA199＜1 000 U/mL；（3）肿瘤经一线化疗方案治疗后呈稳定或缓解状态。符合该标准的患者（10例）中位OS明显长于其他患者（118例）（19.4个月vs7.2个月，P=0.009）[12]。孙勇伟团队利用外显子组以及转录组测序技术对未经术前治疗的配对胰腺癌原发灶和肝寡转移灶手术切除标本进行了分子特征的解析，破译了胰腺癌肝转移灶与原发灶的异质性，证实了胰腺癌的转移是一个多阶段多步骤的过程，早期阶段，胰腺癌细胞内中KRAS的突变，3p21.1拷贝数的删失以及上皮细胞向间充质细胞转化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）的激活促进了肿瘤细胞从原发灶的散播，定植肝脏后，播散的肿瘤细胞重获上皮表型，同时其能量代谢得以重塑获得更强的氧化磷酸化、磷酸戊糖通路及有氧糖酵解，这些都为肿瘤细胞的定植生长提供了必要的基础。这种原发灶“高侵袭”、转移灶“高增殖”的特性可能为临床同期手术获益提供理论基础[13]。

目前，胰腺癌伴肝脏寡转移的治疗难点主要在于如何筛选手术获益人群，以及对于不可手术切除的患者，其他局部治疗措施（如射频消融、立体定向放疗、肝动脉灌注化疗）能否为患者带来临床获益。本文将围绕手术切除及其他局部治疗措施两方面进行综述，为胰腺癌伴肝脏寡转移的治疗方案提供参考。

1 手术治疗

R0 切除是提高胰腺导管癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）生存率的决定因素之一[14]，目前已有报道对伴有肝脏寡转移的胰腺癌行根治性手术的尝试。Crippa等[15]对6 项研究共计204 例接受手术治疗的胰腺癌伴肝转移患者进行系统分析显示，直接胰腺/肝脏切除术患者的中位OS为7.6～14.5个月，术前化疗后再行手术治疗患者的中位OS为34～56个月，表明手术切除对于肝寡转移胰腺癌患者是安全的，术前化疗联合手术可提高患者的生存期。并且，他们认为直接手术并不能为患者提供显著的生存获益，患有肝脏寡转移的胰腺癌患者应该接受初始化疗。

1.1 胰腺癌同时性肝寡转移的手术指征

胰腺癌同时性肝寡转移患者的手术指征目前尚无统一定论。杨尹默等[16]回顾近年文献，提出具有以下指征的患者有望从手术治疗中获益：（1）肝脏寡转移，即转移癌局限于肝脏，转移癌负荷极低可通过手术完全切除；（2）经全身系统治疗后，血清肿瘤标志物显著下降、原发灶与转移灶显著缩小；（3）系统治疗期间无新发病灶出现；（4）患者体能状态良好可耐受手术。但是，对于临床实践，上述指征较宽泛，缺乏量化标准，例如转移灶的具体大小、数目、术前放化疗方案的选择、化疗周期、治疗有效性的评价标准均尚不明确。目前，手术与否的决策仍主要基于术者的主观评价及患者意愿[16]。

目前缺少关于淋巴结转移情况的研究，患者的淋巴结转移情况是否会影响手术治疗的预后，尤其是远处淋巴结转移（如腹主动脉旁淋巴结）与患者的不良预后相关[17]。我们建议后续研究中可将淋巴结转移情况纳入，可根据区域淋巴结转移和区域外（远处）淋巴结转移进行分层分析。

傅德良教授团队认为：血清CA125 有助于判断胰腺癌肝脏寡转移患者的肿瘤转移负荷，利于术前风险评估，CA125小于62 U/mL时，患者可从手术治疗中获益，CA125大于62 U/mL的患者，不推荐手术治疗，术后CA125水平升高，常提示患者预后不良[18]。此外，大量研究发现，血小板与肿瘤生长、侵袭和转移密切相关，王瑞涛教授团队发现血小板容积（mean platelet volume，MPV）可预测胰腺癌同时性肝脏转移患者的预后，且MPV升高与不良预后相关[19]。对于这些临床指标是否应纳入手术标准，仍需后续的临床试验证明。

虞先濬团队正在开展一项转化化疗后同时切除原发肿瘤和肝转移灶的多中心、前瞻性、随机对照试验，手术标准为：（1）东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分为0或1；（2）肝脏转移灶≤3个；（3）转化治疗后达到疾病稳定（stable disease，SD）或部分缓解（partial response，PR）；（4）原发肿瘤及肝脏转移灶可切除；（5）未发现新发转移灶；（6）CA199下降＞50%且绝对值＜500 U/mL[20]。

1.2 胰腺癌同时性肝寡转移的术前化疗

Crippa等[15]认为术前化疗的潜在优势包括：（1）治疗肝脏或其他部位的微转移病灶；（2）原发灶和转移灶可能缩小；（3）筛选不能从手术中获益的侵袭性转移癌患者。

对于术前化疗方案的选择，目前的一线化疗方案为AG方案（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇）和FOLFIRINOX方案（亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂），Simoni等[21]检索2 087 例胰腺癌肝寡转移患者的数据，发现接受手术的患者最常见（73%）的初始化疗方案是FOLFIRINOX。有研究发现，FOLFIRINOX方案的客观缓解率（objective response rate，ORR）可达30%，高于吉西他滨加白蛋白结合型紫杉醇（AG）的ORR（约20%）[22]。因此，FOLFIRINOX方案可能是术前化疗的首选方案。但由于其毒性（3 至4 级不良事件发生率为75.9%），对于70 岁以上身体状况不佳且东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（performance status，PS）为2级以上的患者，或对FOLFIRINOX中使用的药物有任何禁忌证的患者，可以选择吉西他滨为基础的化疗方案[22]。

血清肿瘤标志物水平是评估术前系统治疗的客观指标，CA199在胰腺癌的系统治疗疗效评价中尤为重要。CA199 达到什么标准可以手术，目前暂无统一定论。Crippa团队认为CA199 下降＞90%，可以考虑手术[23]，而Wright团队则认为CA199下降＞50%和CA199下降＞90%的患者术后总体生存时间并无统计学差异[24]。

系统治疗效果的影像学评价也缺乏统一的量化标准，目前主要使用实体瘤的疗效评价标准（RECIST 1.1）。Frigerio等[25]认为仅在肝转移完全缓解的患者中考虑手术切除，Crippa等[23]认为在转移灶完全或大部分缓解的情况下进行切除，而Tanaka等[26]认为化疗后转移灶≤6 个，CT检查肿瘤无进展，技术上可切除的患者即符合手术标准。杨尹默团队认为：鉴于胰腺癌间质组织极为丰富的特殊性，目前广泛采用的以肿瘤大小判断放化疗效果的实体瘤疗效评价标准，不足以体现胰腺癌及其转移灶的治疗效果及其肿瘤生物学行为。近年来功能影像组学发展迅速，液体活组织检查等新技术亦有助于疗效评估并预测可切除性，但仍缺乏数据积累[16]。

综上，我们认为，对于经系统治疗后达到PR或CR，血清肿瘤标志物（CA199）下降＞50%的患者，可以认为术前化疗有效，有望从手术治疗中获益。

1.3 胰腺癌同时性肝寡转移的手术时机及手术方式

Truty教授团队发现，术前行6 个周期以上的化疗可改善患者预后[27]，杨尹默教授团队建议术前系统治疗后4～8周行手术，因化疗后间隔时间较长易导致肿瘤局部纤维化，加大手术难度与风险[16]。

Hackert教授团队研究提示：胰腺癌合并肝脏寡转移同期或分期手术对患者预后无显著影响[28]。杨尹默教授团队认为，就目前有限的研究结果而言，胰腺癌合并同时性肝脏寡转移提倡行同期肝转移灶切除术，术前应审慎评估手术创伤及病人系统治疗后对联合脏器切除手术的耐受性；基于损伤控制原则，提倡行肝转移灶局部切除术[16]。

然而，有研究显示：高达12%的隐匿性肝转移仅在剖腹探查时发现，这通常是由于术前影像识别＜5 mm的肝和腹膜转移灶的能力有限[29]。对于术中偶然发现的肝转移，是将肝转移灶留在原位还是将预期的胰腺切除术与同步肝切除术一起进行，仍然存在争议。杨尹默教授团队认为：肝脏寡转移灶也应争取在术前诊断，给予系统治疗。对于术中偶然发现的肝转移灶，术中经仔细评价为寡转移，有R0切除可能，患者术前状态良好且肝功能可耐受手术，可尝试同期手术治疗，特别是对于胰体尾癌患者，手术创伤相对较小，更值得尝试[16]。

1.4 胰腺癌异时性肝寡转移的手术治疗

Schwarz教授团队揭示：胰腺癌术后发生肝脏寡转移，转移灶手术治疗可提高生存时间，中位OS为36.8 个月，中位无复发生存时间为14.9 个月[30]。Nicola教授团队研究发现，术后至发生肝转移的时间可间接反映肿瘤生物学行为，与患者预后水平密切相关，间隔时间越长，从手术治疗中潜在获益率越高[31]。Mitsuka教授团队总结2005年至2015年间17例胰腺癌术后肝脏复发的患者，其中9例接受肝切除术，8例行姑息性化疗，结果切除组肝复发后的中位OS（31个月vs7个月，P=0.0008），中位无病间隔（21个月vs3个月，P=0.02）[32]均明显长于非切除组。提出了胰腺癌术后肝转移手术治疗标准：（1）仅发生肝转移；（2）转移病灶数目≤3个；（3）观察3个月无新发转移灶；（4）胰腺癌术后肝转移切除后再发肝转移，要求前一次手术后的无复发时间≥12个月[32]。

2 其他局部治疗措施

2.1 射频消融（radiofrequency ablation，RFA）

射频消融（RFA）已成为许多不可切除和转移性实体瘤的一种安全有效的局部治疗方式，在伴有肝转移的结直肠癌中，RFA的5年生存率与肝转移灶手术切除相似[33]。但其在治疗胰腺癌肝转移中的效果尚不清楚。最早，Park教授团队回顾了34例在胰腺切除术后或术中进行肝转移灶射频消融的患者，其中位OS达到了18 个月，肝转移后14 个月，他们发现单个直径＜2 cm的肝转移和原发灶良好或中度分化是延长患者生存期的独立预测因素，提出了射频消融治疗标准：（1）肝转移灶≤3 cm；（2）转移病灶数目≤5个；（3）无肝外转移灶[34]。陈颢教授团队回顾了102 例接受肝转移灶RFA的同期肝转移胰腺癌患者，中位OS达到11.4个月，且并发症发生率相当低[33]。Yan等[35]回顾了104例胰腺癌肝寡转移患者，74 例行转移灶射频消融联合化疗，30 例单纯化疗，发现消融联合化疗组较单纯化疗组的中位OS更长（10.8个月vs5.8个月），差异具有统计学意义。Lee等[36]回顾了60名接受转移灶射频消融的胰腺癌异时性肝转移患者，纳入标准为转移灶少于5个、最大肿瘤直径≤5 cm、疾病局限于肝脏或稳定的肝外转移，RFA组的中位OS（12.0个月vs9.1个月，P=0.094）和无进展生存期（5.0个月vs3.3个月，P=0.068）高于单纯化疗组。Jennifer Y.Wo教授团队发现胰腺癌寡转移射频消融治疗的疗效与CA199水平、化疗反应性和ECOG水平密切相关，并建立了射频消融治疗风险评估模型，推动其向标准化治疗更进一步[37]。杨尹默教授团队认为对于胰腺癌术后难以耐受肝切除术，或者肝转移灶长径≤2 cm，可考虑RFA治疗[16]。然而，仍需要更多大样本、前瞻性的随机对照试验来验证这一临床决策。

我们注意到RFA的适应证很广，其治疗标准甚至比手术标准更宽松，部分患者同时满足RFA及手术治疗标准，RFA对比手术切除是否更有优势？目前缺乏相关的对照试验。我们认为肝寡转移性胰腺癌转移灶的射频消融与手术切除疗效的对比也是今后研究的一个方向。

2.2 立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）

立体定向放射治疗（SBRT）是一种非热消融方法，近年来，SBRT已成为胰腺癌的常用的局部治疗方法，褚晓源教授团队比较了SBRT联合化疗与单独化疗的胰腺癌肝寡转移患者的治疗效果，结果显示SBRT联合化疗可安全、有效地控制疾病局部进展，缓解患者局部症状，但是两组的OS并没有明显差异，亚组分析显示SBRT对原发肿瘤位于胰头或体能状态良好的患者生存期有所改善[38]。目前，针对SBRT治疗胰腺癌肝寡转移患者的研究正在不断开展：例如比较化疗联合SBRT与单独化疗治疗胰腺癌肝寡转移的二期随机试验（NCT04975516），随机、开放、多中心的Ⅲ期临床研究（NCT04498767）关注SBRT联合标准治疗方案对罕见低转移性癌症患者总体生存的影响，此研究包括了除胰腺癌之外的其他多种癌症种类。希望这些临床试验能为SBRT在胰腺癌肝寡转移的应用提供高质量的证据。

2.3 肝动脉灌注化疗

肝动脉灌注化疗相比于传统的全身化疗，能提供更高的肿瘤药物暴露[39]。目前已广泛用于肝细胞肝癌中。目前研究已证明，肝动脉灌注化疗联合全身化疗可延长结直肠癌肝转移患者的生存期[40]。石亮荣教授团队提出了氟尿嘧啶肝动脉灌注联合全身化疗用于治疗胰腺癌肝转移，ORR达66.1%，中位OS为14.3个月，提示肝动脉灌注化疗可为术前转化治疗提供有效治疗策略[39]。

3 小结

转移性胰腺癌历来被认为是一种预后极差的疾病，即使采用最有效的联合化疗，其生存期也不足一年。然而，在经过精心筛选的胰腺癌伴肝脏寡转移患者中，术前化疗联合手术治疗给这类患者带来了相比单纯姑息性化疗更高的生存获益。对于潜在获益人群的筛选，仍是目前研究的重点及难点。相信随着越来越多的大样本、前瞻性的随机对照试验的开展，在未来，术前化疗联合手术切除将成为胰腺癌伴肝脏寡转移患者的标准治疗之一。此外，射频消融治疗也延长了胰腺癌伴肝脏寡转移患者的生存期，其与手术治疗的疗效对比将是今后的一个研究方向。立体定向放疗的疗效并不确切，虽然能有效地缓解患者局部症状，但是患者OS并没有明显改善，仍需要进一步的研究。肝动脉灌注化疗表现出了较高的客观缓解率，有望为术前转化治疗提供新的治疗策略。