雾化吸入不同剂量布地奈德与硫酸沙丁胺醇对AECOPD患者小气道功能、CRP及Fbg水平的影响*

张谷香， 刘芸芸， 裴志强

(皖西卫生职业学院附属医院 呼吸内科， 安徽 六安 237000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的发生与多种炎症细胞因子以及氧化应激反应有关，在反复感染、缺氧等因素影响时，COPD患者还会出现不同程度小气道功能损伤和凝血功能异常[1-2]。COPD急性加重不仅会出现气道内慢性炎症反应，往往还伴随大量中性粒细胞及嗜酸性细胞增加，导致患者肺功能快速下降，甚至死亡，因此对于COPD急性加重期(acute exacerbation ofchronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者的治疗尤为重要。硫酸沙丁胺醇、布地奈德治疗是治疗AECOPD较为常用药物[3]，但对于不同剂量布地奈德联合硫酸沙丁胺醇治疗AECOPD效果的报道较少，而对患者凝血相关因子纤维蛋白原(fibrinogen，Fbg)影响的报道更少。因此，本研究应用雾化吸入硫酸沙丁胺醇与不同剂量布地奈德对AECOPD患者进行治疗，探究其对AECOPD患者小气道功能、C-反应蛋白(c-reactive protein，CRP)及Fbg水平的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年7月—2020年12月接受治疗的117例AECOPD患者作为研究对象，纳入标准：(1)患者及家属自愿参与本研究并签署《知情同意书》;(2)符合AECOPD诊断标准[4]、经影像学和实验室检查确诊;(3)年龄50～70岁;(4)意识清晰、能正常交流;(5)符合美国胸科学会/欧洲呼吸学会(American Thoracic Society，ATS/European Respiratory Society，ESR)Ⅱ级者。排除标准：(1)合并恶性肿瘤者;(2)既往过敏性鼻炎史、支气管哮喘史者;(3)合并冠心病、糖尿病、高血压等疾病者;(4)近1个月内应用糖皮质激素者;(5)硫酸沙丁胺醇或布地奈德药物过敏者;(6)肺部褥疮、皮疹或皮肤烧伤者。纳入对象按照随机数字表法分为高剂量组(39例)、中剂量组(39例)和低剂量组(39例)。

1.2 治疗方法

所有AECOPD患者均给予噻托溴铵(国药准字H20090276，浙江仙琚制药股份有限公司)进行维持治疗，HandiHaler吸入装置吸入，18 μg/(次·d)；常规吸氧、祛痰、抗感染、纠正电解质紊乱、止咳平喘等对症治疗措施，雾化吸入2 mL硫酸沙丁胺醇(万托林，GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd，批准文号H20160660)、15 min/次、2次/d、连续吸入治疗1周；高、中、低剂量组再给予不同剂量布地奈德混悬液(普米克令舒，阿斯利康，批准文号H20140475)雾化吸入治疗，用药剂量分别为2 mg/次、1.5 mg/次、1 mg/次，2次/d，氧气流量4 mL/min，20 min/次，连续吸入治疗1周。

1.3 观察指标

1.3.1治疗效果 参考文献[5]评价3组患者的临床治疗效果，显效为治疗后临床症状明显改善，动脉氧分压(PaO2)≥60 mmHg且动脉二氧化碳分压(PaCO2)≤55 mmHg；有效为临床症状改善，PaO2≥60 mmHg且PaCO2为56 mmHg≤～≤59 mmHg；无效为病情状态达不到上述标准。

1.3.2血气指标检测 于治疗前后采集3组患者动脉血1 mL，应用GEM3500血气分析仪(南京汉誉医疗科技有限公司)检测PaO2和PaCO2水平。

1.3.3小气道功能指标检测 于治疗前后采用德国Ganshorn Powercube肺功能仪检测3组患者呼出50%肺活量时的最大呼气流量(MEF50%)、呼出25%～75%肺活量时的最大呼气流量(MEF25%-75%%)、一秒用力呼气末容积( Forced expiratory volume in one second，FEV1) 、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)，计算第一秒有力呼气流量占有力肺活量百分比(forced expiratory volume in first second，FEV1/forced vital capacity，FVC)。

1.3.4hs-CRP和 Fbg水平检测 于治疗前后采集3组患者空腹静脉血5 mL，分别采用全自送生化分析仪检测血清hs-CRP含量、凝血分析仪检测血浆Fbg含量。

1.3.5不良反应 记录3组患者治疗期间口腔细菌感染、咽部不适、失眠及心悸等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 一般资料

三组AECOPD患者性别、年龄、吸烟指数、体质量指数(body mass index，BMI)及本次发作时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组AECOPD患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data among three groups

2.2 治疗效果

结果显示，AECOPD患者临床疗效比较，高剂量组有效率高于低剂量组，差异有统计学意义(χ2=5.619，P<0.05)；高剂量组与中剂量组有效率比较，中剂量组与低剂量组有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 三组AECOPD患者疗效比较[n(%)]Tab.2 Comparison of therapeutic effect among three groups[n(%)]

2.3 小气道功能

结果显示，3组AECOPD患者治疗前的FEV1/FVC、MEF50%、MEF25%-75%水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，3组AECOPD患者FEV1/FVC、MEF50%、MEF25%-75%水平均较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后3组比较，FEV1/FVC、MEF50%、MEF25%-75%水平虽随布地奈德剂量而升高，但仅高剂量组与低剂量组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 外周血CRP、Fbg水平

结果显示，3组AECOPD患者治疗前的血清hs-CRP、Fbg水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，3组AECOPD患者血清hs-CRP、Fbg水平均较治疗前降低、且高剂量组<中剂量组<低剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5 不良反应发生率

治疗期间，高剂量组AECOPD患者有5例发生不良反应，中剂量组AECOPD患者2例发生不良反应，低剂量组AECOPD患者3例发生不良反应，给予对症处理后均缓解。3组AECOPD患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.531，P=0.216)。见表5。

表3 各组AECOPD患者治疗前后小气道功能比较Tab.3 Comparison of small airway function in patients with AECOPD in each

表4 各组AECOPD患者治疗前后外周血hs-CRP、Fbg水平比较Tab.4 Comparison of hs-CRP and Fbg levels in patients with AECOPD in each

表5 治疗期间3组AECOPD患者不良反应发生率比较[n(%)]Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions in each group during the treatment[n(%)]

3 讨论

COPD是肺实质和整个气道持续性炎症病变导致的肺结构破坏引起的一种持续气流受限反应，发病率及死亡率均较高[6]。AECOPD是COPD患者在短期内出现剧烈咳嗽、喘息加重、脓性痰或伴发热等炎性症状的特殊时期，可严重危及患者生命[7]。目前COPD尚无法治愈，但可采取规范有效的治疗，减轻或减少急性加重的发生。

雾化吸入药物可使药物以微粒形式进入支气管和肺部，与病变组织直接接触，从而迅速发挥作用，是AECOPD常用的治疗方式[8]。糖皮质激素是AECOPD常规的治疗药物，能有效调节β2肾上腺素受体功能，减轻气道黏膜炎症、水肿、减轻气流受限[9]。布地奈德为高效局部抗炎的糖皮质激素，在AECOPD中应用较多，可有效预防β2肾上腺素受体下调，发挥抗炎、抗过敏作用[10]。目前，由于COPD患者年龄普遍偏大，若急性发作频繁，则短期内多次使用糖皮质激素可能会导致不良效应累积，引起血糖升高、免疫力降低、骨质疏松等不良反应[11]。因此，临床倾向在适宜范围内使用高剂量糖皮质激素联合其他药物进行治疗。但布地奈德的吸入剂量，在各大指南中均无明确规定，临床多以0.3～4.0 mg/d的剂量使用；硫酸沙丁胺醇为β2肾上腺素受体激动药物，雾化吸入后以微粒形式进入病变部位，与β2受体结合，促进环磷苷酸合成，抑制支气管痉挛和气道阻塞，从而扩张气道；并且还可增加纤毛清除功能，降低血管通透性，抑制炎性介质释放[12-13]。因此为进一步明确布地奈德的使用剂量，本研究中分别采用高、中、低不同剂量的布地奈德和相同剂量的硫酸沙丁胺醇进行雾化吸入治疗，结果显示，高剂量组临床疗效为97.44%，显著高于低剂量组的82.05%，且高剂量组治疗后FEV1/FVC、MEF50%、MEF25%-75%水平较低剂量组升高，中、低剂量差异不明显，说明雾化吸入硫酸沙丁胺醇与高同剂量布地奈德可有效提高临床疗效，改善小气道功能。有研究发现，AECOPD患者小气道以炎性细胞浸润为主，并且随着炎症的加重，肺功能和小气道功能障碍加重。因此，推测高剂量组临床疗效高以及小气道功能改善明显是通过改善炎症反应达到的[14-15]。C反应蛋白能确切反应患者的炎症程度[16-17]。本研究结果显示，雾化吸入治疗的布地奈德剂量越高，治疗后hs-CRP水平越低，分析原因为高剂量布地奈德雾化吸入后在病变组织中浓度越高，抗炎效果更好，从而hs-CRP水平降低明显。AECOPD患者在反复感染、缺氧、高二氧化碳等因素作用下，普遍存在不同程度的凝血-纤溶功能异常，而这种异常又会促进动脉粥样硬化和斑块形成，加重COPD病情[18]，Fbg为凝血作用蛋白质，是凝血4项中的1种，可较好反映机体凝血状态，水平升高提示血液粘稠度增加，血液呈高凝状态，对AECOPD诊断具有一定价值[19]，本研究结果显示雾化吸入治疗的布地奈德剂量越高，治疗后Fbg水平越低。研究表明，吸入性糖皮质激素患者不良反应多为口腔念珠菌感染或声音嘶哑等[20]。本研究结果显示，各组患者不良反应发生率比较差异不显著，提示高剂量布地奈德联合硫酸沙丁胺醇治疗AECOPD安全性较高。

综上所述，雾化吸入硫酸沙丁胺醇与高同剂量布地奈德治疗AECOPD患者疗效较好，安全性高，且能有效改善小气道功能，降低hs-CRP及Fbg水平。但本研究仍有一定缺陷，如随访时间较短，只分析了治疗7 d后的疗效，而COPD是一种慢性疾病，分析远期疗效有一定意义；并且本研究中应用的高剂量布地奈德实际上仍属于临床常用水平，故后期可增加剂量和随访时间进一步分析高剂量布地奈德联合硫酸沙丁胺醇对AECOPD的影响。