儿童咳嗽变异性哮喘的诊治进展

牟风苇，汪 晨，俞珍惜

（1.浙江中医药大学第四临床医学院，浙江 杭州 310051；2.浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院，浙江 杭州310003）

儿童咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是导致儿童出现慢性咳嗽最常见的原因之一，以咳嗽为唯一或主要表现，且有反复发作和持续性的特点。虽然目前临床上尚未阐明儿童CVA 的发病机制，但一些研究认为本病的发生可能与内分泌失调、病毒感染、环境因素、过敏体质、免疫力下降及遗传因素等有关。CVA 常被认为是典型支气管哮喘（classic asthma，CA）的前期状态，其迁延不愈可能会发展为CA。因其缺乏典型哮喘症状，且无明显的肺部阳性体征，因此常被误诊为支气管炎、上呼吸道感染等疾病，导致不必要的药物治疗，尤其是抗菌药物的过度使用。因此，提高CVA 的诊治水平具有重要意义。本文主要对目前儿童CVA 的诊断及治疗进展进行综述，旨在为未来儿童CVA 的诊治提供新思路。

1 CVA 概况

CVA 最早由Glauser 等于1972 年提出。中国《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》中CVA 的定义为：以慢性咳嗽为唯一或主要症状，伴有气道高反应性（airway hyperresponsiveness，AHR）的一种特殊类型的哮喘。CVA 是引起我国儿童尤其是学龄前和学龄期儿童慢性咳嗽的首位病因，发病率可达41.95%，国外报道其发病率为17% ～40.1%。CVA 虽然不会危及患儿的生命，但其易在夜间发作或遇刺激加重的特点，可对患儿的生活造成极大影响，引起家长忧虑。CVA 的发病机制目前尚未完全阐明，其与CA 有相似的病理生理机制，例如气道炎症、AHR 等。研究显示，有多种细胞及细胞因子参与CVA 的炎性过程，由免疫球蛋白E（immunoglobulin E，lgE）介导，以嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）浸润为主，表现为诱导痰、血和支气管肺泡灌洗液（BALF）中的EOS 增多。CVA 发作时，炎症可刺激黏膜下咳嗽受体而引起反射性咳嗽，若上皮下的神经末梢裸露，可能更易刺激咳嗽受体而导致咳嗽反射敏感性（cough reflex sensitivity，CRS）增加。一般认为CVA 患儿咳嗽的出现是由于气道在慢性炎症与损伤的基础上发生过度收缩反应，引起气道管腔狭窄和气道阻力增高，即AHR。

2 诊断

2.1 国内外儿童CVA 的诊断标准

我国《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016）》提出的儿童CVA 诊断标准为：1）咳嗽持续＞4周，常在运动、夜间（或凌晨）发作或加重，以干咳为主，不伴有喘息；2）临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效；3）抗哮喘药物诊断性治疗有效；4）排除其他原因引起的慢性咳嗽；5）支气管激发试验（bronchial provocation test，BPT）阳性和（或）最大呼气流量（PEF）日间变异率（连续监测2周）≥13%；6）个人或一、二级亲属有过敏性疾病史，或变应原检测阳性。以上第1 ～4 项为诊断基本条件。美国胸科医师学会（ACCP）循证临床实践指南指出对怀疑有CVA 但体格检查正常的患者应进行BPT 以评估AHR，但只有根据抗哮喘治疗反应良好才可明确CVA 的诊断，即BPT 阳性不一定为CVA。欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）关于成人和儿童慢性咳嗽的诊断和治疗指南[1]及日本呼吸学会咳嗽指南均认为对支气管扩张剂的反应性是CVA的关键诊断特征，但前者对是否应进行BPT 来验证CVA 持保留态度。2020 版全球哮喘防治指南（Global Initiative for Asthma，GINA）对儿童CVA 诊断的相关描述较少，强调CVA 患儿肺功能可能正常，对于这些患儿，记录肺功能的变异性很重要。临床上儿童CVA 易被误诊为多种呼吸道疾患，也应注意鉴别。综合上述资料，目前儿童CVA 的诊断除了需要排除其他慢性咳嗽原因外，主要重点在于评估肺功能的变异性和抗哮喘治疗的有效性。

2.2 辅助评估方法

2.2.1 肺通气功能检查 肺通气功能检查对确定气流受限有重要意义。袁洁等[2]发现CA 和CVA 患儿各项肺通气功能指标均低于同期健康儿童，CVA 患儿用力呼气75% 流速（forced expiratory flow at 75%of forced vital capacity，FEF75）、最大呼气中期流量（maximum expiratory flow at 75%/25% expired volume，MMEF75/25） 实 际 值/ 预 计 值 的 平 均 水平＜80%，但平均水平高于CA 急性发作患儿，提示CVA 患儿存在小气道功能障碍，但程度低于CA 急性发作；而与CA 缓解期患儿比较，CVA 患儿各项指标差异无统计学意义，提示CVA 与CA 缓解期相似，不存在明显的气道痉挛狭窄。刘波等[3]对CVA 患儿进行肺功能检查和常规检查（问诊和听诊），准确率和误诊率分别为 95.7%、4.3% 和46.8%、53.2%，认为肺功能检查对CVA 的诊断效果优于常规检查。BPT是检测AHR 最常用的临床检查手段，且严重不良反应的发生率较低。通过BPT 发现，CVA 患儿气道反应性略低于CA 患儿，即气道收缩变形程度较小，这可能导致了CVA 患儿长时间咳嗽而无喘息。刘莎等[4]发现CVA 患儿BPT 阳性率、中度及重度阳性反应比例均明显高于非CVA 非CA 的慢性咳嗽患儿，CVA患儿BPT 中出现喘息及血氧饱和度明显下降的比例更高，但在给予支气管扩张剂后，所有患儿的肺功能均恢复正常，没有任何不良影响，提示BPT 阳性反应的程度和试验过程中患儿的临床表现可更好地协助CVA的诊断，在密切观察患儿临床表现的前提下，BPT 安全可靠。值得注意的是，肺炎支原体（M.Pneumonia，MP）和腺病毒感染等也会引起不同程度的AHR，且BPT 同样呈阳性反应，因此鉴别诊断非常重要，同时要警惕BPT 的假阴性结果。支气管舒张试验（bronchial dilation test, BDT）是通过观察吸入支气管扩张剂前后肺通气功能指标的改善情况，主要是第1 秒用力呼气容积（FEV1）改善率，以了解气道阻塞的可逆性。金远林等[5]对96 例慢性咳嗽患者行BDT，其中疑诊CVA 患者59 例，试验阳性55 例，阳性率93.2%，而慢性支气管炎、肺气肿等BDT 无阳性病例，提示大部分CVA 患者BDT 呈阳性，且BDT 可用于排除其他慢性咳嗽疾病的鉴别诊断。少数CVA 患者呈现BDT阴性，可能与CVA 个体存在异质性以及出现假阴性结果有关。综上，对于咳嗽为唯一表现、胸部X 线检查无异常的疑似CVA 患儿，可先行肺通气功能检查加以评估；若患儿肺功能正常，可考虑采用BPT 评估是否存在AHR ；若FEV1＜70% 预计值，则可考虑行BDT 评估气道可逆性；灵活运用肺功能检查对儿童CVA 的诊断十分有利。

2.2.2 呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）检测 FeNO 作为气道炎症的生物标志物，在反映嗜酸性气道炎症和预测糖皮质激素治疗反应方面有潜在价值。谢庆玲等[6]发现FeNO 水平对预测CVA 具有较高的准确性，CVA 患儿FeNO 水平显著高于健康儿童，CVA 患儿特异质严重程度与FeNO 水平呈正相关；认为CVA 的FeNO 最佳临界值为25 ppb，灵敏度为84.0%，特异性为97.1%。FeNO 可用于预测糖皮质激素对哮喘的治疗效应，高水平的FeNO 值提示糖皮质激素治疗有效；FeNO 可评估糖皮质激素治疗的有效性，如糖皮质激素治疗有效，则监测FeNO 水平可显著下降。但符合CVA 诊断标准的儿童FeNO 水平也可正常，同时，FeNO 升高也可由变应性鼻炎、非变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）急性加重等引起，需要注意鉴别。因此，单独FeNO 指标对儿童CVA 的诊断具有局限性，还应考虑结合其他指标。

2.2.3 FeNo 联合肺通气功能检查 GINA 不推荐单一采用FeNO 指标用于诊断哮喘，故联合其他指标诊断成为目前研究的热点。鄢锟等[7]采用受试者工作特征曲线（ROC）评价1 秒率﹝ FEV1/ 用力肺活量（forced vital capacity，FVC）﹞、75%/50%/25% 肺活量时最大呼气流速（maximal expiratory flow，MEF）对CVA患者的诊断价值，发现FeNO 联合MEF 诊断CVA 的ROC 曲线下面积（AUC）和特异度均高于单用FeNO，FeNO 联合FEV1/FVC 诊断CVA 的敏感性最高，提示联合FeNO 与肺功能参数可提高CVA 诊断的准确度、特异度和敏感性。然而，关于FeNO 联合肺功能试验诊断儿童CVA 临床价值的研究尚不多见，需要未来更多的研究支持。

3 治疗

CVA 与典型哮喘用药选择相似，但相关药物对CVA 治疗作用的详细机制尚不完全清楚，多采用联合用药，应用吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）和支气管扩张剂是临床首选的治疗策略。我国的开放式哮喘管理流程建议使用哮喘控制测试（ACT）、儿童哮喘控制测试（C-ACT）或儿童呼吸和哮喘控制测试（TRACK）进行评估，若哮喘症状良好控制且通气功能稳定持续3 个月以上，通常可以考虑降级治疗。多数患儿用药后病情可获得较好的控制，现将主要治疗药物总结如下。

3.1 ICS

ICS 在儿童哮喘的治疗中占据着重要地位。儿童CVA 长期治疗以布地奈德等为每日常规用药，根据患儿的年龄与病情酌情联合白三烯受体拮抗剂（Leukotriene Receptor Antagonist，LTRA） 等 药 物，一般疗程≥8 周，维持3 个疗程。多数患儿在规律的控制治疗后疗效显著，复发率降低，可以治疗前后的咳嗽症状评分、肺功能指标作为停药指征。刘威威等[8]研究显示，采用ICS 治疗CVA 后，患者的咳嗽症状评分及肺功能指标均与治疗前有显著差异，提示ICS可有效降低CVA 患者的咳嗽敏感性。尽管ICS 作为哮喘一线用药安全性相对较高，但长期使用低中剂量ICS 也可使儿童的最终身高降低7%，且超大剂量用药对儿童下肢的生长有明确的抑制作用。故ICS 的用量需引起儿科医生的重视，避免出现过度治疗的现象。

3.2 LTRA

白三烯（leukotriene, LTs）是参与Ⅰ型变态反应的重要介质，可通过与CysLT1 结合而发挥其生物学效应。目前在我国儿科临床应用的LTRA 仅有孟鲁司特，可单药用于轻度控制治疗以及联合ICS 用于中重度控制治疗。孟鲁司特通过阻断LTs 与CysLT1 的结合，致使其生物活性下降，从而减少LTs 的释放，使肺功能有所改善，抑制AHR[9]。有研究发现，在156例CVA 患儿中，与单独使用ICS 相比，额外给予LTRA可使患儿的FEV1和PEF 均显著升高，有助于肺功能的改善[10]。2020 年我国《儿童支气管哮喘规范化诊治建议》指出，对于＜6 岁儿童哮喘的长期治疗方案，如果低剂量ICS 不能控制症状，则优先考虑增加ICS剂量，对于部分不愿或不能持续使用ICS 控制治疗的患儿可选用LTRA[11]。现有的证据还无法用于判断孟鲁司特的长期疗效，也尚未证实LTRA 可以预防CVA发展成为典型CA，且美国食品与药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）已于2020 年3 月对孟鲁司特进行了黑框警告，提醒警惕其引起的包括自杀在内的严重神经精神不良反应，因此建议将其与ICS 联合应用，且临床医生应综合考虑服药利弊。

3.3 支气管扩张剂

支气管扩张剂可扩张小气道，改善支气管平滑肌功能，扩张支气管，进而可显著改善哮喘患者的肺功能。支气管扩张剂对于改善气流受限性肺疾病患者的肺功能和预后具有重要意义。临床上常用的支气管扩张剂主要有三类：β2受体激动剂、抗胆碱能药物、甲基黄嘌呤类。其中，β2受体激动剂分为短效β2受体激动剂（short-acting Beta2 agonist，SABA）和长效β2受体激动剂（long-acting Beta2 agonist，LABA）。在一项72 例CVA 患者的研究中发现，CVA 患者可能存在支气管扩张剂有效和无效两种，两者咳嗽的发生机制可能有所不同，不同气道炎症介质水平导致的支气管收缩程度可能是决定支气管扩张剂疗效的重要因素。抗胆碱能药物分短效抗胆碱能药物（short-acting muscarinic antagonists，SAMA）和长效抗胆碱能药物（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）。 异 丙托溴铵起效快、作用时间短，是儿童常用的SAMA，被广泛应用于哮喘急性发作的治疗中。噻托溴铵属于LAMA，因其强大而持续的支气管舒张作用，主要应用于难治和重症哮喘的治疗中。2020 年《儿童支气管哮喘规范化诊治建议》中建议此类药不应单独使用，常联合ICS 等药物。郭淼等[11]发表的一项包含120 例CVA 患儿的研究显示，在常规使用孟鲁司特钠的基础上加入噻托溴铵的效果优于加入异丙托溴铵，更能有效改善气道炎症，明显改善患儿的肺功能，降低其病情的严重程度，对严重哮喘患儿的疗效较好。Vrijlandt等[12]进行的一项随机对照试验评估了噻托溴铵在哮喘儿童中使用的安全性及有效性，虽然各组的平均日间哮喘症状评分未见显著差异，但结果显示噻托溴铵能明显降低哮喘急性发病率，不良反应少，安全性较高。甲基黄嘌呤类代表药物为氨茶碱，通过抑制磷酸二酯酶，可提高平滑肌细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的浓度，拮抗腺苷受体，增强呼吸肌的力量以及气道纤毛的清除功能，从而起到舒张支气管和气道炎症的作用，一般与ICS 联用用于哮喘的控制。氨茶碱在临床上治疗效果较好，但由于氨茶碱的平喘效应弱于SABA，且治疗窗窄，从有效性和安全性角度考虑，在哮喘急性发作的治疗中，一般不推荐静脉使用氨茶碱。

3.4 大环内酯类药物（macrolidesantibiotics，MA）

MP 感染被广泛认为是CVA 的主要原因，其致病机理复杂。MA 的作用主要表现在通过释放物质阻塞肽酶中心及肽的输出，抑制支原体的生长，控制MP 感染，减少气道黏液的产生。吴琳琳[13]分别选取120 例CVA 和上呼吸道感染患儿检测MP 的感染情况，结果显示CVA 患儿血清MP 抗体IgM 阳性率为51.67%，明显高于上呼吸道感染患儿，提示MP 感染是导致CVA 病情加重的主要因素之一；MP 阳性患者血清总IgE 水平和血EOS 计数明显高于阴性患者，提示MP 感染可促进变态反应性炎症，进而促进CVA 的发展。

3.5 中医及中西医结合治疗

祖国医学将CVA 归于“咳嗽”范畴，分为风痰阻肺型、痰邪蕴阻肺型、肺脾肾虚型、风热袭肺型等，所采用的治疗方法颇多，尚未有统一的治疗方案。多项研究发现小青龙汤加减对CVA 疗效明显，优于单用孟鲁司特钠（5 mg/ 次，1 次/d）或盐酸丙卡特罗（25 μg/ 次，2 次/d），可改善患儿的肺功能，提高患儿的生活质量，降低复发率。但多数试验疗程均≤8周，无法根据研究结果判断患儿的预后及长期情况，有待于进一步研究。Meta 分析结果显示，联合或单用穴位贴敷治疗儿童CVA 的总体疗效较好，可有效缓解患儿的临床症状，并能降低患儿EOS 计数和血清IgE水平[14]。常规西药对CVA 患儿临床症状能有效缓解，但往往停药后患儿症状的复发率较高。中医对CVA患儿的辨证论治方法灵活多样，有中药外敷、内服、针灸等，一般认为中医治疗能在一定程度上弥补西医治疗的不足，提高临床治疗效果。

4 思考与展望

CVA 是导致儿童出现慢性咳嗽最常见的病因之一，目前关于其发病机制尚未完全阐明。本文总结了国内外儿童CVA 的诊断标准，强调抗哮喘治疗有效及排他诊断的重要性，归纳了肺功能检查与FeNO 检测对儿童CVA 诊断的意义，其中BDT、FeNO 联合肺功能检查对诊断儿童CVA 的研究很少，可考虑成为未来的研究方向。治疗方面，药物选择同CA 类似，糖皮质激素作为哮喘经典用药在CVA 的治疗中仍占有重要地位，但最佳疗程尚不明确；各类药物对儿童的安全性、有效性需要引起重视，可通过联合用药减少不良反应；多药联合及中西医结合疗法有望提高CVA 患儿的疗效及减少病情复发，期待成为研究热点。