小肠细菌过度生长与肠易激综合征关系的研究进展

王珊珊，张晓苹

（1. 绍兴文理学院医学院，浙江 绍兴 312000 ；2. 绍兴文理学院附属第一医院，浙江 绍兴 312000）

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是最常见的慢性功能性胃肠疾病之一，主要症状是反复腹痛、腹部不适感、腹胀、大便性状与习惯的改变等，但肠道结构无异常。IBS 的全球流行率为10% ～15%[1]，我国IBS 的发病率约为8.75%，并呈逐年升高的趋势[2]。IBS 可严重影响患者的生活质量、工作效率和社会功能，并给医疗保健系统造成巨大负担。IBS 的发病机制目前尚不明确，可能与遗传易感性、胃肠动力障碍、内脏高敏感性、伴有轻微炎症的免疫激活、肠道微生物群的改变、肠道通透性增加等有关[3-4]。近年来临床上对肠道菌群的研究逐渐深入，大量证据表明肠道菌群失调与IBS 之间存在密切关系，尤其是小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）[5]。SIBO 是小肠内过量细菌生长繁殖引起腹痛、腹胀等不适的一种临床综合征[6]。大量研究显示，IBS 患者中SIBO 的发生率较高[7-9]，且治疗SIBO 后IBS 症状可缓解[10]，提示两者之间具有关联性。本文就SIBO 在IBS 中的发病机制与治疗这两方面的进展进行综述。

1 SIBO 导致IBS 的发病机制

目前的观点认为，IBS 发病是多因素导致的，与遗传易感性、胃肠动力、内脏高敏感性、免疫激活、肠道微生物群的改变、肠道通透性增加和食物敏感性等相关。SIBO 可通过影响肠动力、增加肠道通透性、激活肠道黏膜的炎症反应与免疫反应及影响肠道的运动感觉功能等导致腹痛、腹胀、腹部不适、排便习惯改变等IBS 症状的发生。

1.1 SIBO 影响肠道动力

SIBO 患者的小肠内含有结肠型细菌，包括革兰氏阴性需氧菌和厌氧菌（如大肠杆菌、肠球菌属、肺炎克雷伯菌等）[11]。人体摄入的碳水化合物经肠内菌群发酵会过量产气，随着气体的积累，加之小肠对这些气体比结肠敏感，可导致肠管的过度扩张，从而出现腹胀、腹痛等症状[12]。肠道产气种类的不同可能与IBS 亚型有关。有研究表明，肠道内的古生菌（如密氏甲烷单胞菌属和施氏甲烷单胞菌属等）[13]产生的甲烷（CH4）会刺激肠壁，增强肠道收缩力，增加肠道转运时间，使肠道运输减慢，从而导致便秘[14-15]。SIBO 患者常常出现双糖酶继发性缺乏，这会引起碳水化合物如乳果糖、蔗糖和山梨醇消化不良，肠内细菌（主要为厌氧菌）将其发酵，可以产生大量的短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），如乙酸、丙酸和丁酸[16]。最近有证据表明上述机制可能与患者体内普雷沃氏菌增加有关，因为普雷沃氏菌具有碳水化合物发酵所必需的酶，普雷沃氏菌可能与其他肠道细菌相互作用来促进碳水化合物发酵的增加[17-18]。在小肠中，SCFAs 通过释放促进SIBO 的肽YY、神经降压素和胰高血糖素样肽-1 来抑制营养吸收及空肠运动（回肠制动），导致小肠蠕动减慢，产生IBS 相关的症状，如腹胀、腹痛等[19]。

1.2 SIBO 增加肠道通透性

通过对小肠黏膜进行活检发现，SIBO 患者的肠黏膜和隐窝与正常人相比较薄，肠嗜铬细胞、肥大细胞和淋巴细胞数量增多，可以通过增加肠道渗透压从而引起腹泻[12]。研究发现，小肠中存在的硫酸盐还原菌（sulfate-reducing bacteria，SRB）可通过利用葡萄糖等发酵生成氢当量（例如丙酮酸等）来产生硫化氢（H2S）[20]。H2S 在IBS 患者的肠道中积累，通过抑制结肠细胞中的丁酸氧化等方式来损害肠道黏膜的屏障功能，导致炎症和肠上皮细胞损伤，进而引起肠道通透性增加，导致腹泻[21]。SIBO 可使结合胆汁盐向游离胆汁盐转化，刺激肠细胞水的分泌，导致小肠扩张和肠道渗透性增加，从而导致腹泻[22-23]。同时，SIBO 会产生毒性化合物（如肽聚糖、D-乳酸盐和血清淀粉样蛋白A），通过调节炎性细胞因子和干扰肠道的分泌和运动破坏肠上皮细胞紧密连接，损伤肠细胞的刷状边缘，从而增加小肠的渗透性，导致腹泻[16-24]。

1.3 SIBO 激活肠道黏膜的炎症反应与免疫反应

小肠细菌入血后经分解，可导致细菌中的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）释放到血液中，引起炎症介质（如一氧化氮、前列腺素E2等）释放量增加，产生低级别炎症，从而影响胃肠动力，激活内脏感觉系统[25-27]。有研究报道，普雷沃氏菌的LPS 可激活Toll 样受体4 （TLR-4），导致趋化因子和细胞因子增加，产生低级别炎症并激活免疫反应，且普雷沃氏菌的增多可能会加重慢性炎症，导致腹痛进一步加剧[18]。同时，游离的胆汁酸与肽聚糖等毒性化合物会损伤肠黏膜，引起肠黏膜炎症，释放促炎细胞因子，并通过对促炎性细胞因子的诱导来促进免疫反应，使肠黏膜的免疫激活[24,26]。例如，SIBO 患者白细胞介素-8（促炎细胞因子）的水平会出现不同程度的升高[28]。

1.4 SIBO 影响肠道运动感觉功能

细菌可参与肠道运动感觉功能的调节。有研究表明，LPS 可通过介导肠黏膜低级别炎症、免疫激活和产生细胞因子等影响肠道神经系统，使内脏的敏感性增高[25]。同时，细菌产生的H2S 和SCFAs 增加了内脏敏感性，从而可加重IBS 患者的症状[29]。SIBO会产生细菌趋化肽，如甲酰甲硫氨酰- 亮氨酰- 苯丙氨酸，其作用于肠神经系统，通过脑- 肠轴影响IBS 患者的情绪，进一步加重IBS 症状[16]。有研究表明，肠道微生物可能通过刺激肠黏膜释放5- 羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）来促进肠道收缩，加速肠转运，并使肠道通透性和内脏敏感性增加[30-31]，提示肠道微生物可能通过影响脑- 肠轴来导致IBS 症状的产生。这些变化在腹泻、便秘或两者兼有的IBS患者中均可观察到，并且可能受到5-HT 代谢变化的影响[22]。在腹泻型IBS 患者中可观察到高5HT 水平，而低5HT 水平与便秘型IBS 相关[22]。

2 SIBO 相关IBS 患者的治疗

SIBO 相关IBS 的治疗方法包括药物治疗、益生菌治疗、饮食调节干预、粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）与其他治疗。

2.1 药物治疗

2.1.1 抗生素 肠道微生物群在IBS 发生发展中日益凸显的作用成为了使用抗生素治疗IBS 的试验基础。在选择抗生素时，应考虑其抗菌谱是否广泛（包括抗需氧菌和厌氧菌）以及吸收情况，以减少全身副作用[16]。与安慰剂相比，抗生素既可以提高呼气试验的转阴率，还可以改善SIBO 相关的胃肠道症状，其中以利福昔明为代表。利福昔明是一种半合成、不可吸收、安全性高的广谱抗生素，不仅能抑制肠道内的致病菌，还可调节肠道菌群，延缓肠黏膜炎症、调节内脏的超敏反应和减低肠道通透性[32]。三项多中心双盲、安慰剂对照、3 期试验（TARGET 1-3）证实了利福昔明在改善腹泻型IBS 患者腹痛、腹泻等方面的有效性[33]。在安全性方面，利福昔明组与安慰剂组之间无明显统计学差异[34]。但对于甲烷呼气试验阳性的患者，利福昔明的治疗效果不佳。但有研究显示，利福昔明联合新霉素可使87% 甲烷呼气试验阳性受试者转阴，从而显著改善其胃肠症状，包括便秘和腹胀[35]。最近有研究报道，诺氟沙星在缓解SIBO 相关IBS 的症状方面比安慰剂更有效，且安全性高[10]。其他抗生素在SIBO 相关IBS 患者中的应用情况尚不清楚，但长期使用广谱抗生素产生的耐药问题仍然是我们需要关注的重点。

2.1.2 中草药 近年来，越来越多的SIBO 相关IBS患者倾向于使用中草药辅助治疗。有研究表明，中草药可使SIBO 患者的乳酸呼气试验转阴[36]，改善IBS患者的症状如腹痛、腹胀等[37]。甚至在SIBO 患者对利福昔明治疗不敏感时，使用中草药与使用三联抗生素的治疗效果无明显统计学差异，副作用方面也无明显统计学差异[36]。但中草药有效成分的确定与标准化治疗方案的缺乏是目前的重大挑战，因此需要更多的关于中草药在SIBO 与IBS 中的长期治疗研究来提高临床依据。相信在祖国医学中应用历史悠久的中草药，在SIBO 相关IBS 的治疗中会有更广阔的应用前景。

2.1.3 5-HT 受体激动剂 5-HT 受体激动剂替加色罗在促胃肠动力与降低内脏敏感性方面有双重作用。有研究报道，替加色罗在缓解便秘型IBS 患者的腹痛、腹部不适和排便频率等方面是有效的，且在抗生素治疗后应用此药可预防IBS 症状的复发[16]。但由于替加色罗可引起心血管方面的不良反应，因此仅用于65岁以下无心血管疾病史且只有一个未来心血管疾病风险因素的女性。虽然5-HT 受体激动剂存在一定问题，但它仍然是治疗IBS 的焦点药物。

2.2 益生菌治疗

益生菌可恢复肠道菌群的生态平衡，增加紧密连接蛋白的表达和重新分布，降低肠黏膜通透性，限制肠腔内有害分子的吸收，缓解上皮细胞对刺激的炎症反应，分泌各种因子来减少肠黏膜炎症，同时可通过影响固有层中的黏膜T 细胞获得免疫力等机制缓解IBS 相关症状，如腹痛、腹泻、腹胀等[38]。多项研究表明，益生菌在缓解IBS 症状如腹痛方面比安慰剂效果更好，且安全性无明显差异[39]。同时，益生菌与抗生素（如利福昔明）联合使用会取得更好的疗效，因为二者联用可在避免肠道微生物区系破坏的同时对抗病原体[16,38]。但现阶段的研究在益生菌的类型、剂量和使用时间方面有所不同，研究结果偏差较大，且益生菌组合是否比单一益生菌更有效还不确定。此外，益生菌并不是完全安全的。最近的一项对照研究表明，益生菌可能导致SIBO 和乳酸酸中毒[40]。因此还需要更多的研究来评估益生菌在与SIBO 相关的IBS 患者中的应用价值。

2.3 饮食干预

SIBO 患者小肠中的细菌可发酵碳水化合物，如乳糖、果糖以及饮食中可发酵的碳水化合物（FODMAP），形成气体，引起腹痛和腹胀。饮食干预在缓解SIBO相关IBS 患者的症状方面是有效的，其机制主要是限制低可发酵低聚糖、二糖、单糖和多元醇食物（低FODMAP 食物）的摄入。多项研究表明，低FODMAP饮食可使IBS 患者的症状严重程度评分（IBS-SSS）明显降低，使其腹痛、腹胀症状减轻，生活质量得到改善，且短期内是安全有效的[41-42]。尽管饮食干预具有潜在的应用价值，但长期保持低FODMAPs 饮食可能对患者的营养状况产生不利影响，因此在保持低FODMAPs 饮食期间可能需要营养师的密切监测。低FODMAP 饮食的长期应用需要进一步研究。

2.4 FMT

FMT 是指将肠道功能正常的健康受试者粪便溶液移植到患者的胃肠道中，通过直接改变受体的微生物构成来治疗IBS 的一种方法。一项随机、双盲、安慰剂对照试验报道，FMT 可改善约90%患者的IBS 症状、疲劳和生活质量[43]。然而，FMT 的运用存在诸多限制，例如参与者人数少和缺乏安慰剂对照组，供体选择的标准仍不清楚，最佳剂量、给药途径和治疗频率尚无标准以及长期副作用具有不可预测性等。因此，在FMT 成为IBS 的常规、标准治疗手段之前，需要更多的临床试验来证实其安全性及有效性。

2.5 其他治疗手段

SIBO 患者经常出现营养不足，维生素、铁等缺乏和乳糖不耐受引起的继发性乳糖酶缺乏可导致腹胀、腹泻等症状，因此可通过补充脂溶性维生素（包括维生素D）、铁元素等来改善SIBO 患者的临床症状[11,44]。

3 小结

IBS 和SIBO 之间肯定是有关联的，原因在于IBS患者SIBO 的发病率在4% ～78% 之间，且大多数研究报告称IBS 患者SIBO 的发生率高于非IBS 患者。但由于各项研究之间采用的SIBO 检测方法与标准不同，因此SIBO 是导致IBS 发生的原因，还是IBS 其中的一个伴随现象仍有争议。小肠液的抽吸培养和细菌计数被认为是目前诊断SIBO 的金标准。然而，小肠液的抽吸培养由于具有侵入性、有创性、耗时且昂贵等不足，因此在操作上与实际应用过程中存在许多问题。并且细菌的过度生长主要位于远端小肠，而常规内窥镜取样常限于近端小肠，中端及远端小肠无法触及，导致存在较高的假阴性率。此外，尽管小肠液的抽吸为无菌技术，但口腔和食道菌群的污染仍可能导致大量的假阳性结果出现。氢呼气试验由于具有操作简单、无创等优势，被广泛运用于SIBO 的诊断中。但不同氢呼气试验的标准不同，导致IBS 患者SIBO的检出率也存在差异。且有研究显示，可能由于口-盲肠通过时间缩短，导致氢呼气试验出现假阳性结果。因此，需要寻找一种更好的SIBO 的无创诊断方法。关于SIBO 引起IBS 症状产生的病理生理学机制，我们期待通过更多的研究来进一步揭示。目前，口服利福昔明是SIBO 相关IBS 患者的最佳治疗方案。