MMP-9、TIMP-1与冠心病相关性研究

王靖

（华北理工大学，河北 唐山 063200）

0 引言

冠心病，即冠状动脉粥样硬化性心脏病，是因冠状动脉管壁内发生粥样硬化并逐渐引起管腔狭窄直至完全闭塞，最终心肌细胞缺血、缺氧、坏死的一类心脏病[1]。金属基质蛋白酶家族（MMPs）及其特异性抑制物（TIMPs）与动脉粥样硬化的发展之间的关系一直是当下心血管疾病领域研究热点问题之一，基质金属蛋白酶9（MMP-9）作为其家族中最重要的一员，广泛参与机体内多种生理病理反应，尤其是参与冠心病动脉粥样硬化过程已被证实[2-3]。本文旨在探讨MMP-9和TIMP-1在冠脉发生动脉粥样硬化进程中带来的影响，分别以动脉粥样硬化进程中的炎症反应、易损斑块、细胞外基质三方面进行综述。

1 冠心病

1.1 流行病学

时至今日全球心血管疾病死亡率仍高居不下。2016年欧洲心血管疾病流行病学报告[4]显示，心血管疾病病死率占所有疾病病死率的第一位，同时中青年人群冠心病发病率也在不断增长。据统计，我国每年因心血管病死亡的患者占居民总死亡人数的40%以上，且2002年开始至今急性心肌梗死（AMI）的死亡率从整体来看大致表现为增长态势[5]。据ChinaPEACE的一项前瞻性研究报告显示，首次患AMI的患者在急性症状缓解、生命体征平稳后出院1年内再次出现AMI的几率高达2.5%，在这些复发患者中又有35%以上的患者为出院后1个月以内再次出现AMI。此外，即使首次AMI的患者在住院期间将罪犯血管开通，急性胸痛症状缓解，其在出院后1年内死亡率仍为28%以上，而复发AMI患者的死亡率则更高，达30%以上[6]。

1.2 病理机制

冠心病是由多种因素引起的疾病，国外学者通过观察发现动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的发生发展与内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等等炎性细胞构成的网络关系息息相关[7-8]。

AS的主要病理表现是由于慢性炎症引起动脉管壁损伤，引起脂类物质堆积以及平滑肌细胞和纤维基质大量增生，并逐渐进展为动脉粥样硬化斑块。因此通常AS被认为是一种慢性炎症性疾病[9]。在AS早期往往同时存在血管内皮损伤、脂质物质代谢异常和血流动力学改变，因此AS又被称为是伴内皮细胞的血流介导的炎性改变[10]。

2 炎症反应与易损斑块

2.1 易损斑块

AS斑块的稳定性受多种因素影响，如：脂质池、炎性反应、纤维膜厚度等。资料显示，稳定性多与斑块内脂池大小、斑块内炎症细胞浸润数量呈反比，而与斑块表面纤维帽的厚度呈正比。急性缺血事件的出现往往是由于动脉粥样硬化斑块的不稳定性、易破碎性，故又称易损斑块[11]。

情绪激动、重体力活动，等加重细胞耗氧量的因素均可成为缺血事件发作的诱因，而易损斑块的破裂、脱落、附壁血栓、严重的血管狭窄，往往是缺血事件发生的直接原因[12]。经过大量研究显示，超过2/3的AMI患者是由于不稳定斑块的破裂而其冠脉狭窄程度往往不重，很少一部分AMI患者是由于严重的冠脉狭窄引起稳定斑块的破裂[13]。因此，可以认为患者是否发展为急性冠脉综合征有赖于斑块是否稳定，而不单是因为患者存在单支或多支冠脉严重病变。

2.2 炎症反应

自1999年Ross[14]引出AS的“炎性损伤反应”学说以来，炎性反应学说逐渐得到广大学者的认同。Ross认为炎性反应是AS的起因并始终存在，特别是对斑块的稳定与否有着重要意义。有研究显示，以巨噬细胞为主的炎性细胞和炎症因子的大量入侵是引起AS斑块稳定性变差、易破裂，最终导致急性起病的主要病理特征之一[15]。Moreno[16]的研究显示，通过对易损斑块在HE染色病理形态涂片中观察发现，40倍视野中每个视野可以找到超过25个以上的单核/巨噬细胞，表明易损斑块为炎症表现，进一步说明单核/巨噬细胞参与的炎性反应与其产生的细胞因子或炎性因子改变了斑块的稳定性。

3 细胞外基质与基质金属蛋白酶

3.1 细胞外基质

在体内，细胞外基质（EC M）是由结构蛋白、非结构蛋白和基质金属蛋白酶家族（M M P s）、金属蛋白酶抑制物家族（TIMPs）组成的蛋白水解系统构成。一旦血管内皮完整性受损，大量炎症因子释放入血，包括：氧化修饰低密度脂蛋白（ox-LDL）、瘦素等，促使内皮细胞开始大量合成并释放MMPs，通过降解管壁外的基底膜，使单核细胞大量进入管壁，同时提高ox-LDL在血管壁的渗透率。另有资料显示，AS斑块内表面和斑块内新生血管的内皮细胞同样可大量合成并释放MMPs，降解纤维帽，这对动脉粥样硬化斑块的表面溃疡形成中发挥着巨大作用[17]。

当发生急性心肌梗死时，左室细胞外基质会发生包括形态和功能的一系列变化，称为心室重构。一旦发生异常的心室重构会导致心脏纤维化或心室过度扩张，从而影响左心室射血功能[18-20]。近年来对与心脏ECM领域的研究已经成为热点，如何对患者进行有效的风险评估和找到有助于疗效判定价值的血清生化检验也显得越来越重要。

3.2 基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一类含锌离子和钙离子为活性催化中心的蛋白酶家族，其主要功能是参与细胞外基质的改造（即降解与合成），主要包括基底膜、胶原、明胶等成分。此外，还可以促进平滑肌细胞大量增殖、迁移，引起动脉粥样硬化不稳定斑块的破裂，加速动脉粥样硬化的发展[21-22]。Hiroyasu[23]等人的研究中显示，MMPs的表达与斑块破裂的概率为正比关系，即分泌MMP越多的斑块部分，发生破裂的风险越高。

MMP-9又被称为明胶酶B，分子量约为92kD，它的作用包括诱导平滑肌细胞迁移，参与粥样斑块形成，降解外基质中的明胶等成分，使斑块变得不稳定、易破裂，加速AS的病理进程，同时提高了心肌梗死的发生率[24]。另有研究显示，MMP-9高水平表达与支架内再狭窄（in-stentrestenosis，ISR）的概率息息相关[25-26]，在牛[27]等人的研究中显示严重支架内再狭窄患者的血清MMP-9水平明显高于轻型支架内再狭窄患者，可见MMP-9水平与冠心病发生发展息息相关。

MMP-9作为体内最重要的蛋白酶之一，其生物活性的调节是一个复杂的过程，包括以酶原水平、转录水平、特异性抑制、负反馈以及其他抑制因子等多方面共同协调[28]。

3.2.1 酶原转录合成水平

MMP-9存在于多种细胞之中，在生理情况下各细胞对MMP-9的转录合成水平不高，与家族其它成员彼此协调制约，呈动态平衡状态。当炎性细胞因子（如白细胞介素1、肿瘤坏死因子）、生长因子（如表皮生长因子EGF、胰岛素样生长因子IGF-1）、氧化应激或高糖等强刺激状况下转录合成水平会明显升高[29]，此外缺氧状态对MMP-9表达可能有增高趋势，尤其是在缺氧初期。有研究显示，其转录m RNA的表达水平与维甲酸、糖皮质激素、孕酮、肝素等呈负相关关系[17]。

3.2.2 特异性抑制剂

基质金属蛋白酶抑制剂（TIM Ps）是一组由多细胞分泌的多基因编码的糖蛋白，目前已发现4位成员，即TIM P-1、TIM P-2、TIMP-3、TIMP-4[30]。TIMP-1是一个分子量为29k D的糖蛋白，可由多种类型细胞表达，以成纤维细胞、心肌细胞为主[31]，竞争性结合MMP-9活性中心的锌，发挥抑制作用。另有资料显示，TIMP-1还可与MMP-9酶原的某个位点结合，阻止MMP-9裂解活化[32]。

细胞外基质的稳态有赖于于M M P-9/TIMP-1的平衡，该平衡也决定着胶原蛋白的周转化率[33]，一旦发生失衡不光影响MMP-9活性，细胞外基质的过度降解，还可能引发或加重心血管疾病，如急性冠脉综合征、高血压、动脉瘤、支架内再狭窄、心肌梗死后左心室重塑等，甚至引起免疫系统疾病，如癌症的扩散转移[34]。

4 思考与展望

MMP-9/TIMP-1失衡或MMP-9的高表达是引起冠心病发生发展的元凶之一，但MMP-9对机体而言并非绝对有害，在Gliesche[35]等人的研究中显示MMP-9可被人为选择的设计成启动因子，促使支架表面形成一层细胞毒性药物偶联聚合物，有加速支架内皮化的作用。而在白[36]等人的研究中显示TIMP-1的高表达有加重心肌纤维化的风险，同样不利于冠心病患者。由此可见我们不能过度抑制MMP-9表达，也不能过度促进TIMP-1的表达。

据报道，M M P-9的靶向药物包括广谱MMPs抑制剂，其代表药物如马马司他因其副作用尚处于临床实验中；而部分抑制MMP-9药物如GS-5745目前已应用于患溃疡性结肠炎的重症患者，且已取得成效[37]。非靶向药物，如他汀类药物的抗炎作用已经得到大量临床研究证实，其也可对部分MMP-9活性产生影响，有效但不理想[38-39]。

随着MMP-9/TIMP-1在冠心病中的不断深入研究，将MMP-9、TIMP-1作为冠心病患者常规生化检测指标，并以某种方式（如加用药物）使MMP-9/TIMP-1达到理想的相对平衡状态，单纯使用靶向药物或许可以使MMP-9或TIMP-1表达减少，但不一定可以使二者相平衡，如何使MMP-9/TIMP-1相平衡，既可以降低急性冠脉事件的发生概率，又可以减少心肌纤维化和不良心室重塑所带来的影响，同时维持细胞外基质的稳态，对于提高并恢复冠心病患者生活质量，延长寿命的同时降低冠心病的患病率、病死率具有重要意义。