甲状腺乳头状癌及颈部淋巴结转移的研究现状

张雨欣，张英霞

（内蒙古医科大学附属医院超声诊断科，内蒙古 呼和浩特 010000）

0 引言

甲状腺乳头状癌（papillarycarcinoma ofthethyroid，PTC）是甲状腺癌最常见的病理类型[1]。大多数PTC是患者体检时偶然发现病灶，少数患者由于癌结节侵犯邻近食管及喉返神经出现吞咽困难、声音嘶哑等症状，或者出现颈部淋巴结或远处转移时发现病灶。出现颈部淋巴结转移的患者一般预后较差，但PTC颈部淋巴结转移发生率高且目前漏诊率高达30%～65%[2]。颈部中央区淋巴结往往为转移的第一站，因此被称为“前哨淋巴结”。淋巴结转移与否决定患者的手术方式及预后，因此，早期发现PTC淋巴结转移具有重要的临床意义。

1 甲状腺癌外科手术方式的选择

外科手术是根治PTC的方法，手术可以延长患者的生存期，降低死亡率。目前常用的手术方式有单侧叶及峡部切除术或全甲状腺切除术。手术方式的选择要根据病灶的大小、病理类型、是否侵犯周围组织、有无放射线接触史、是否有临床或影像学颈部淋巴结转移证据等所决定[3]。甲状腺部分切除术保留对侧部分或全部甲状腺组织，保留了部分甲状腺功能，在一定程度上可减少并发症的发生，但切除范围过小可能导致肿瘤细胞残留，患者不得不行二次手术。全甲状腺切除术彻底将肿瘤组织切除，虽避免了二次手术，但由于甲状腺全切后患者的激素分泌受到影响，术后并发症发生率较高[4]。目前，临床上对于PTC患者是否行预防性淋巴结清扫术存在争议，有学者[5]认为较大的手术范围会导致甲状旁腺功能受损及喉返神经损伤，且对患者的长期生存并无改善；另一部分学者[6]持相反意见，他们认为淋巴结清扫可以减少患者的复发风险，还可以避免二次手术的难度及带来的风险。对于甲状腺癌合并颈部淋巴结转移的患者，颈部淋巴结清扫对患者的预后和生存率有很大的影响。所以正确的术式选择至关重要。对无颈部淋巴结转移的患者实施预防性的颈部淋巴结清扫存在过度治疗的争议，不利于患者康复。所以术前准确地评估患者的淋巴结转移情况是至关重要的，有助于临床医生结合患者的实际情况，选择出最合理的手术方式，从而降低患者的复发率、延长生存时间。

2 甲状腺乳头状癌及颈部淋巴结转移的常用诊断方法

2.1 高频超声检查

高频超声凭借其方便、无辐射的优点，普遍应用于甲状腺疾病的筛查和诊断中。高频超声可以捕捉到直径＞1mm的结节，并清楚地显示其内部结构、边缘和有无钙化等，还可以显示某些查体时未触及的结节。PTC的常见超声特征包括：①实性低回声；②边缘不规则（浸润性、小分叶或毛刺）；③微钙化；④纵横比＞1；⑤边缘钙化中断，低回声突出钙化外；⑥甲状腺被膜受侵[7]。PTC转移性淋巴结的主要超声特征包括：①淋巴结增大；②内部出现钙化囊性变；③外形趋于圆形；④淋巴门消失；⑤边缘型血流等[8]。超声检查对于甲状腺结节良恶性的判断具有很大的优势，但由于转移淋巴结太小以及声像图表现不够典型等原因的限制，PTC颈部淋巴结转移的诊断准确率较低。PTC淋巴结转移最常发生在颈部Ⅵ区淋巴结，也就是中央区淋巴结，但超声对于中央区转移淋巴结诊断的灵敏度远低于侧颈部转移淋巴结的诊断。陈雪君[9]等人通过研究探讨PTC的超声声像图特征与颈部中央区淋巴结转移的相关性。最终得出结论，但病灶在二维超声上显示出形态不规则、包膜中断、紧贴包膜、血运丰富及超声造影呈现高或等增强者，超声医生应高度怀疑颈部中央区淋巴结转移。提示超声特征可以协助预测PTC患者的颈部淋巴结转移。

2.2 超声造影

超声造影（contrast-enhancedultrasound，CEUS）在超声直视下通过患者外周静脉注入超声造影剂，观察病灶内造影剂的显影情况，帮助评估甲状腺结节的血供情况，还可以帮助超声医师鉴别结节及颈部淋巴结的良恶性。ZHANG[10]等人的研究表明超声造影诊断PTC的准确率高达89%，且PTC的超声造影表现包括：不均匀性低增强、环状强化等。蔡福来[11]等人对106例甲状腺结节患者行超声造影检查，并以病理结果为金标准对比分析PTC与良性结节、良性淋巴结和转移淋巴结在超声造影下的区别。结果表明超声造影鉴别诊断PTC，且预测PTC淋巴结转移的灵敏度、特异度均较高。陆健斐[12]等人的研究发现PTC转移性淋巴结多表现为向心型增强、非均匀性增强，存在增强缺损。而良性淋巴结表现为离心型增强、均匀性增强，且不存在增强缺损。分析出现上述区别的主要原因是血供不同所致，恶性淋巴结存在新生血管的形成，进而由外向内侵袭整个淋巴结，而良性淋巴结通常由处于淋巴门的中央血管进行供血。

2.3 颈部电子计算机断层成像（CT）、颈部核磁（MRI）及核

颈部CT在评估甲状腺癌的范围，与其周围邻近器官的关系及有无侵犯等方面强于高频超声，CT增强扫描还可以协助诊断颈部淋巴结转移及确定转移的位置。

MRI扫描软组织分辨力高，并且可以任意方位成像获得更全面的信息，但其对钙化不敏感、检查时间较长、易受患者呼吸及吞咽动作的影响，大大限制了其在甲状腺疾病诊断方面的应用。

核素显像可以显示人体组织的代谢情况，在甲状腺扫描时最常用的显像剂是Tm99MIBI。根据显像剂的摄取情况将甲状腺结节分为冷结节、温结节以及热结节三种类型，并能定量获取病灶的标准摄取值，实现对代谢增高的甲状腺结节及淋巴结进行定位和定量分析。

2.4 US-FNAC及洗脱液检查

US-FNAC由于操作简便、准确、患者痛苦较小，是公认的术前判断甲状腺结节良恶性的“金标准”，对于结果不理想的患者可以于三个月后重复行FNAC。要明确是否有颈部淋巴结转移可以行超声引导下颈部淋巴结穿刺活检，并对穿刺洗脱液进行分子标志物检测。2017版《甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识》中肯定了分化型甲状腺癌术前对可疑淋巴结行穿刺洗脱液甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）测定辅助诊断淋巴结转移的临床价值，认为临床应用利大于弊[13]。

上述研究说明分子标志物在甲状腺癌的诊断及侵袭性判断中的价值，可以对细针穿刺结果进行补充，两者联合可提高诊断准确度。但淋巴结穿刺易受穿刺技术、淋巴结的位置、大小、穿刺到的组织过少以及未穿刺到肿瘤组织等原因影响[14]。

3 甲状腺癌分子标志物现状

随着分子检测技术的迅速发展，分子标志物逐渐成为一种有效的辅助判断甲状腺结节危险程度的工具，特别是对FNAC无法确定性质的结节，两者相结合，可以提高诊断的准确性，指导治疗和评估预后。

3.1 BRAF基因

BRAF基因突变是PTC最常见的分子标志物，其中碱基序列第1799位点的胸腺嘧啶被腺嘌呤替换最为常见，导致第600位的缬氨酸被谷氨酸取代[15]，突变率约为75%。钟李长[16]等人的研究显示BRAF基因突变现象仅出现在甲状腺恶性结节内，在鉴别甲状腺良、恶性结节中特异性明显，是恶性结节形成的主要原因之一。

刘野[17]等用实时荧光定量PCR方法检测FNA样本的BRAFV600E突变情况，结果显示其诊断PTC的敏感性为87.9%、特异性为100%、阳性预测值为100%、阴性预测值为45.2%、准确性89%。BRAFV600E突变检测联合FNA检查对甲状腺结节良恶性诊断的敏感性94.3%，与单一FNA样本BRAFV600E突变检测和细胞学检查方法的敏感性比较，差异具有统计学意义。

在李诗骜[18]等人的研究中，BRAF基因突变与PTC患者的预后有关，如该基因突变会导致更高的肿瘤分期、局部侵袭以及颈部淋巴结转移等。而在郭曼[19]等人的研究中，转移组和无转移组患者之间的BRAF基因突变没有明显差异。进一步研究显示BRAF基因突变组中纵向生长的肿瘤比例明显高于无突变组（P＜0.001）。可能提示BRAF基因与肿瘤本身的侵袭性生长特性相关，而对淋巴结转移的预测意义不大。

3.2 RAS基因

RAS位于BRAF的上游，人类近1/3的肿瘤中存在RAS基因突变。RAS基因编码参与细胞内信号激活的细胞内G蛋白，其点突变集中在3个特定的密码子上：2、13和61[20]。大约10%的PTC中存在RAS基因突变。Levent Gürbüzler[21]认为RAS基因突变可能与肿瘤的侵袭性有关，增加了肿瘤发生远处转移的风险。Elsheikh TM[22]等学者通过研究表明，RAS的作用更倾向于肿瘤的进展，而不是肿瘤的开始。

3.3 Tg

甲状腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）由甲状腺滤泡上皮细胞合成分泌。近年来，通过术前检测血清Tg水平来预测颈部淋巴结转移成为了临床研究的热点[23]。Rasmussen L B[24]等人提出，分化型甲状腺癌Tg水平高于良性结节，可能与肿瘤组织生长，进而浸润和破坏正常腺体组织，导致甲状腺滤泡上皮细胞释放大量Tg有关。

柴吉鑫[25]等人通过对可疑恶性淋巴结行FN AC联合FNA-Tg检查，相比较于单行FNAC检查，诊断PTC淋巴结转移的灵敏度及特异度提高到了92.86%及100%，实验证明FNAC联合FNA-Tg诊断方法与病理学诊断存在一致性，两种方法结合可互补各自不足，对于PTC患者淋巴结转移诊断具有一定价值。孙晶晶[26]等、李强[27]等人对可疑PTC转移淋巴结进行FNAC及FNA-Tg检查，两种方法结合后的灵敏度、准确率和阴性预测值均高于FNAC、FNA-Tg单独诊断。

4 总结

甲状腺结节大多为良性，且甲状腺癌中的90%属于高分化癌，可以随访观察。目前，通过临床触诊及多种影像学方法综合评价可以提高诊断的准确性，但仍有一部分甲状腺结节的良恶性及是否存在淋巴结转移不能明确诊断。随着分子标志物在甲状腺疾病诊断方面有了广泛的应用，US-FNAC联合分子标志物有望术前准确判断结节的良恶性，并协助判断恶性结节的侵袭性。