急性白血病患者化疗前后血清vWF、TM、FDP水平变化及其与预后的相关性

史瑞，温静，吴雯，宋艳萍

西安市中心医院(西安市血液病研究所)血液内科，陕西 西安 710004

急性白血病属于一种造血干细胞的恶性克隆性疾病，是血液科常见的疾病[1-2]。患者发病后骨髓中异常的原始细胞、幼稚细胞等可发生大量增殖，并在骨髓中蓄积，对正常的造血功能产生抑制，且会对较多器官造成侵袭，具有起病急、进展快、死亡率高等特点。随着近年来医学技术的不断进步、靶向治疗药物的研发，急性白血病患者的生存率也得到了逐渐提高。化疗是急性白血病患者常用的治疗手段，有助于改善患者预后。但化疗药物在使用期间会对患者的白细胞造成破坏，致使机体大量释放促凝物质，导致机体凝血纤溶功能出现异常[3-4]。加上急性白血病患者自身的造血功能存在异常，若机体凝血纤溶功能发生障碍，则极易增加出血、血栓形成等发生风险，影响疾病预后[5]。本研究主要分析急性白血病患者化疗前后血清血管性血友病因子(vWF)、血栓调节蛋白(TM)、纤维蛋白降解产物(FDP)水平的变化及其与预后的相关性，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年1月至2021年6月西安市中心医院收治的80例急性白血病患者作为观察组，其中急性髓系白血病患者62例、急性淋巴细胞白血病患者18例。纳入标准：(1)符合急性白血病诊断标准，并经由血常规、骨髓细胞形态学、免疫学等检查确诊[6-7]；(2)初次接受治疗；(3)年龄18～75岁。排除标准：(1)合并其余血液系统疾病；(2)合并自身免疫系统疾病；(3)合并其余恶性肿瘤；(4)合并其余对躯体功能、生命安全有影响的重大疾病；(5)近1个月内使用过激素、免疫抑制剂或对血液功能有影响的药物；(6)合并感染；(7)妊娠期哺乳期；(8)合并精神、认知功能异常。选择同期于我院接受体检的80例健康人群作为对照组。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有受检者均签署研究知情同意书。两组受检者的性别、年龄、身体质量指数(BMI)比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组受检者的一般资料比较[±s，n(%)]

表1 两组受检者的一般资料比较[±s，n(%)]

组别观察组对照组χ2/t值P值例数80 80男43(53.75)41(51.25)女37(46.25)39(48.75)0.100 0.752年龄(岁)47.85±9.38 49.26±11.83 0.835 0.405体质量指数(kg/m2)21.72±2.69 22.38±2.42 1.631 0.105性别

1.2 血清标本采集及检测方法抽取观察组患者(纳入研究后次日清晨以及化疗1个周期后)、对照组健康人群(纳入研究后次日清晨)的空腹静脉血5 mL，加入枸缘酸钠抗凝，置于3 000 r/min的条件下，离心处理10 min，分离血清标本储存于-80℃的冷冻箱中准备检测。血清vWF的测定采用双抗体夹心法，TM的测定采用化学发光法，FDP的测定采用免疫比浊法，试剂盒均购于基蛋生物科技股份有限公司。

1.3 化疗方法急性髓系白血病患者采用长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶，P是泼尼松(VDLP)化疗方案，即第1天、第8天、第15天使用静脉滴注长春新碱(规格1 mg，厂家：广东岭南制药有限公司，国药准字H20065857)，剂量1.4 mg/m2；第1～3天、第15～17天静脉滴注去甲氧柔红霉素(规格10 mg，厂家：海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20050145)，剂量30～40 mg/m2；第11天、第14天、第17天、第20天静脉滴注左旋门冬酰胺(规格10 000 U，厂家：协和发酵麒麟株式会社富士工厂，国药准字J20100138)，剂量6 000～10 000 U；第1～14天口服泼尼松(规格5 mg，厂家：浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207)，剂量1 mg/kg(逐渐减量停药)。急性淋巴细胞白血病患者采用“标准7+3”方案化疗，第1～7天，静脉滴注阿糖胞苷(规格5 mL：0.1 g，厂家：美国辉瑞制药有限公司，批准文号H20160230)，剂量100～150 mg/d；第1～3天，静脉滴注去甲氧柔红霉素，剂量10～20 mg/d。所有患者一个化疗周期为28 d，均化疗一个周期。

1.4 疗效评价方法化疗一个周期后评价患者疗效。完全缓解评价标准[8]：白血病细胞浸润所导致的临床症状、体征得到完全消失，血常规显示男性患者血红蛋白(Hb)＞100 g/L，女性患者Hb＞90 g/L，血小板计数＞100×109/L，白细胞计数＜4.0×109/L，外周血红细胞分类显示正常，骨髓象中显示，幼稚细胞+骨髓原始细胞≤5%，或者淋巴细胞+幼淋巴细胞≤5%，且巨核细胞、红细胞均显示正常。不符合以上标准则判定为非完全缓解。

1.5 观察指标(1)比较观察组患者化疗前和对照组健康人群的血清vWF、TM、FDP水平；(2)比较观察组患者化疗前后的血清vWF、TM、FDP水平；(3)比较观察组不同疗效患者血清vWF、TM、FDP水平；(4)分析血清vWF、TM、FDP水平与预后的相关性。

1.6 统计学方法应用SPSS26.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，多组计量资料比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料比较采用χ2检验；采用Pearson相关性分析血清vWF、TM、FDP水平与预后的相关性。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组患者化疗前和对照组的血清vWF、TM、FDP水平比较观察组中急性髓系白血病患者化疗前的血清vWF、TM、FDP水平明显高于急性淋巴细胞白血病患者和对照组，急性淋巴细胞白血病患者血清vWF、TM、FDP水明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 观察组患者化疗前和对照组的血清vWF、TM、FDP水平比较(±s)

表2 观察组患者化疗前和对照组的血清vWF、TM、FDP水平比较(±s)

注：与急性髓系白血病比较，aP＜0.05；与急性淋巴细胞白血病比较，bP＜0.05。

组别观察组对照组F值P值分类急性髓系白血病急性淋巴细胞白血病例数62 18 80 vWF(μg/L)112.18±15.92a 80.23±12.57a 28.45±3.28ab 1 027.243 0.001 TM(TU/mL)29.82±2.98 17.03±2.35a 8.32±1.56ab 1 531.757 0.001 FDP(μg/mL)6.58±1.37 3.84±0.68a 1.75±0.34ab 486.505 0.001

2.2 观察组患者化疗前后的血清vWF、TM、FDP水平比较化疗一个周期后，观察组患者的血清vWF、TM、FDP水平明显低于化疗前，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 观察组患者化疗前后的血清vWF、TM、FDP水平比较(±s)

表3 观察组患者化疗前后的血清vWF、TM、FDP水平比较(±s)

时间化疗前化疗1个周期后t值P值例数80 80 vWF(μg/L)92.18±16.07 41.23±3.29 27.782 0.001 TM(TU/mL)25.71±2.97 13.03±1.48 34.178 0.001 FDP(μg/mL)5.49±1.25 3.02±0.56 16.129 0.001

2.3 不同疗效患者的血清vWF、TM、FDP水平比较观察组患者化疗后完全缓解25例，非完全缓解55例，完全缓解患者的血清vWF、TM、FDP水平明显低于非完全缓解患者，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 不同疗效患者的血清vWF、TM、FDP水平比较(±s)

表4 不同疗效患者的血清vWF、TM、FDP水平比较(±s)

疗效完全缓解非完全缓解t值P值例数25 55 vWF(μg/L)34.23±3.74 48.17±4.03 22.678 0.001 TM(TU/mL)10.23±1.67 16.41±1.50 24.624 0.001 FDP(μg/mL)2.45±0.29 3.78±0.67 16.294 0.001

2.4 血清vWF、TM、FDP水平与预后的相关性经Pearson相关性分析结果显示，血清vWF、TM、FDP水平和预后均呈负相关(r=-0.852、-0.863、-0.802，P＜0.05)。

3 讨论

急性白血病是一种造血系统的恶性肿瘤，主要由于造血干细胞分化障碍、增殖失控等导致，可影响到机体正常的造血功能，导致患者出现贫血、出血、感染等症状。按照疾病类型急性白血病可分为急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病，前者多见于成年人，后者多见于儿童[9-10]。相关研究显示，急性白血病患者通常合并凝血功能障碍，可造成出血、血栓形成等，严重者危急生命，其主要的病理生理学十分复杂，不仅是白血病的疾病因素，也包括化疗药物、感染等，以上均能导致患者凝血功能紊乱，诱发致命的出血及血栓事件[11]。

vWF是一种多聚体糖蛋白，主要由巨核细胞、血管内皮细胞合成释放。静止状态下主要存在于韦伯小体之中，当机体内皮细胞损伤或者受到凝血物质刺激时，其可大量释放并进入血液循环中，发挥促进血小板黏附、聚集等作用，诱导血栓形成[12]。TM是种具有抗凝效果的糖蛋白，其能和凝血酶原相互结合形成复合物继而产生抗凝作用，目前临床上将TM应用于较多疾病的血栓前状态的评估[13]。FDP是机体纤溶过程中的重要产物，当机体纤溶亢进时，FDP可在纤溶酶的作用下，被纤维蛋白或者纤维蛋白原分解而成，对其的检测可了解机体的纤维蛋白溶解功能，也是多种血栓疾病的重要参考指标[14]。本研究结果显示，急性白血病患者血清vWF、TM、FDP水平明显高于健康人群，且在急性髓系白血病患者中各指标的表达均高于急性淋巴细胞白血病的患者，差异均有统计学意义(P＜0.05)，以上结果显示出急性白血病患者中存在着明显的凝血纤溶功能障碍。经分析，急性白血病患者发病主要是由造血干细胞出现分化障碍、增殖失控等因素所致，异常增殖的白细胞可对骨髓、组织等造成浸润，对机体正常的造血功能产生影响，从而影响到凝血纤溶功能。白细胞在血管内堆积后，可不断对血管壁产生损伤，导致内皮功能障碍，增加凝血物质大量释放，造成血小板聚集、黏附等，从而影响机体凝血纤溶功能。在各因素的共同作用下，导致了血清vWF、TM、FDP水平升高。随着血清vWF、TM、FDP水平的升高，可共同加重患者的凝血纤溶功能障碍，导致血管内皮出现损伤，此过程可形成一个恶性循环，影响到白血病患者的病情。

本研究结果显示，急性白血病患者在化疗1个周期后，血清vWF、TM、FDP水平较化疗前均降低，主要原因是由于患者病情改善后，机体的凝血功能得以修复，因此血清vWF、TM、FDP水平也随之降低。同时本研究结果也显示，治疗后病情完全缓解的患者中血清vWF、TM、FDP均低于非完全缓解的患者，差异均有统计学意义(P＜0.05)，显示出病情恢复得越好，血清vWF、TM、FDP水平的降低程度也会更明显。李海波等[15]研究还显示，血清vWF和急性白血病感染之间有着密切关系，随着感染程度的加重，凝血功能的逐渐激活，血清vWF的表达也明显升高。也有研究显示，常规的凝血指标对急性白血病患者的血栓前状态检测不灵敏，而通过测定TM更有助于评估患者的不良预后[16]。侯蕊等[17]试验中也发现，急性白血病患者血清FDP水平高于对照组，且在急性髓系白血病患者中表达更高，对其的检测可评估患者病情，和本研究有一定相似性。

经相关性分析结果显示，血清vWF、TM、FDP水平均和预后呈负相关，也进一步显示其在评价患者预后中有重要的价值，血清vWF、TM、FDP水平越低，则表示患者疗效越好。因此，在急性白血病患者化疗期间可动态性测定血清vWF、TM、FDP水平的变化，了解患者机体凝血纤溶状况，若有异常则进行极早干预。然而本研究也有不足，例如未分析血清vWF、TM、FDP水平和血常规、凝血指标、感染以及和患者远期生存情况的关系等，且总体样本量来源单一，今后也有待开展更高质量的试验来持续探讨。

综上所述，急性白血病患者血清vWF、TM、FDP水平明显升高，化疗后各指标水平降低，与预后具有明显相关性，临床上应予以重视。