335例慢性阻塞性肺疾病患者的临床情况及其抗菌药物应用分析Δ

陈辉玲，周维英，蔡 芸，王 睿，杨天立，王婷婷#

(1.重庆医科大学药学院，重庆 400016； 2.重庆市药物代谢重点实验室，重庆 400016； 3.中国人民解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 100853)

目前，临床上对慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的治疗措施多为对症治疗，如止咳平喘、抗感染治疗等。抗菌药物被广泛用于各类细菌、真菌等感染性疾病的治疗，而抗菌药物在COPD中的合理、规范化应用仍缺乏相应的指南，加之抗菌药物的不合理应用导致越来越多的耐药菌出现，故统计分析目前抗菌药物在COPD患者中的临床应用情况十分有必要。本研究回顾性分析中国人民解放军总医院(以下简称“该院”)COPD出院患者的临床资料和抗菌药物应用情况，以期为抗菌药物在COPD中的规范、合理应用和监测管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

研究对象为2020年该院出院的COPD患者。入选标准：住院时间>1 d且患有COPD但不合并其他感染性疾病者。排除标准：住院时间≤1 d或未患COPD或患COPD但同时合并其他感染性疾病者。

1.2 方法

采用回顾性研究方法，使用医院合理用药监测系统(PASS)和医院信息系统(HIS)查阅病历，收集所有符合条件患者的人口学资料(包括性别、年龄、身高、体重、住院科室、住院时间、主要诊断和次要诊断)、病原学检查结果(包括样本来源、培养结果和药物敏感试验结果)、抗菌药物使用情况(包括抗菌药物使用率、应用种类、给药频率、给药途径、用药频度和联合用药情况)和疗效判定(包括治愈、好转、无效和死亡)。

1.3 评价指标

根据《卫生部抗菌药物临床应用监测网药品字典和DDD值》确定限定日剂量(DDD)，计算用药频度(DDDs)。DDDs=某药的总用量/该药的DDD，反映患者对该药的选择倾向性，DDDs越大，表示选择倾向性越大。根据DDDs和各抗菌药物总用药时间(d)，计算药物利用指数(DUI)和平均治疗时间(ATD，单位为d)，从用药剂量和用药疗程等方面分析抗菌药物使用情况。DUI=DDDs/实际用药时间(d)，DUI越接近1，表述抗菌药物用量越合理。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 人口学资料

按照入选标准和排除标准，共纳入335例COPD患者，其中男性患者289例，女性患者46例，且各月均为男性患者多于女性患者；年龄为37～97岁，平均(74.8±10.5)岁；平均体重指数为(23.6±4.1) kg/m2；住院时间为2～252 d，平均(16.4±19.2)d；主要来自心血管内科、呼吸科和肿瘤内科等；主要合并症为高血压病(181例，占54.03%)、恶性肿瘤(163例，占48.66%)、冠心病(141例，占42.09%)、肺炎(100例，占29.85%)、2型糖尿病(78例，占23.28%)和心律失常(65例，占19.40%)等，见表1—2。

表1 COPD患者的性别和年龄分布Tab 1 Distribution of age and gender in patients with COPD

表2 COPD患者住院科室分布Tab 2 Distribution of clinical departments in patients with COPD

2.2 病原学检查结果

335例患者中，共有144例(占42.99%)进行了至少1种标本来源的病原学检查。144例进行病原学检查的患者中，125例(占86.81%)检查出至少1种病原菌的阳性结果。患者送检标本共202例次，主要来源于痰液(118例次，占58.42%)、血液(61例次，占30.20%)，另外还有引流液(15例次，占7.43%)及其他(8例次，占3.96%)。共检出200株病原体，主要为革兰阴性菌，剔除同一患者同一检查部位的重复分离菌株后，鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌菌株数排序居前3位；检出的革兰阳性菌主要为葡萄球菌属和粪肠球菌；真菌主要为念珠菌属，见表3。

表3 COPD患者病原学检查结果Tab 3 Results of etiological examination in patients with COPD

2.3 抗菌药物使用情况

335例患者中，182例使用了抗菌药物，抗菌药物使用率为54.33%。最常用的3种抗菌药物类别为β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂、氟喹诺酮类和头孢菌素类；用药病例数、总用药时间和DDDs排序居前3位的药品分别为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、左氧氟沙星氯化钠注射液和注射用美罗培南，见表4。182例使用抗菌药物的患者中，81例(占44.51%)为单一抗菌药物治疗，主要为β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂头孢哌酮舒巴坦；57例(占31.32%)为2种抗菌药物联合应用，主要为头孢哌酮舒巴坦与左氧氟沙星联合应用；患者平均使用抗菌药物(1.9±1.0)种，见表5—7。抗菌药物的主要给药途径为静脉滴注(159例，占87.36%)，此外还有静脉滴注+口服(14例，占7.69%)和口服(9例，占4.95%)

表4 各类抗菌药物的用药病例数、总用药时间、ATD、总用药量、DDD、DDDs及其排序、DUITab 4 The number of cases, total medication time, ATD, total dosage, DDD, DDDs and its ranking, DUI of all kinds of antibiotics

表5 COPD患者抗菌药物联合应用情况Tab 5 Combined application of antibiotics in patients with COPD

表6 COPD患者单一抗菌药物使用情况Tab 6 Application of single antibiotics in patients with COPD

表7 COPD患者抗菌药物二联用药情况Tab 7 Application of two drug combination of antibiotics in patients with COPD

2.4 疗效判定

335例COPD患者中，治愈4例(占1.19%)，好转并出院311例(占92.84%)，无效0例，死亡20例(占5.97%)，总体有效率为94.03%。

3 讨论

COPD往往发病迟缓，病情呈慢性进行性、不可逆性加重，病程迁延、反复发作，是导致慢性呼吸系统疾病的重要因素，是全球第三大死亡原因[1-3]。一项Meta分析结果显示，1990—2014年我国COPD患病率呈逐年升高趋势[4]。2018年，Wang等[5]的一项“中国成人肺部健康研究”调查结果显示，我国20岁及以上人群COPD患病率达8.6%，而40岁以上人群COPD患病率高达13.7%，我国COPD发病呈现年轻化、高态势。2020年，世界卫生组织预测COPD的病因和病死率的数据显示，未来40年COPD的发病率仍将逐年攀升，至2060年，每年因COPD或其相关疾病死亡的患者将超过540万人[6]。

COPD是健康中国2030行动计划中重点防治的疾病，规范诊治对有效减轻患者的病痛、提高生活质量、降低病死率、减轻疾病负担具有重要的意义。本调查中，随着年龄的增高，COPD患病率逐渐升高，符合COPD年龄发病特点[7-8]；男性COPD患者多于女性，可能与男性的COPD患病率高于女性有关，但也有研究结果显示，由于吸烟模式变化、女性小气道更容易受到烟草烟雾的影响等，女性可能更容易发展为严重COPD[3,7,9]。本调查中，COPD患者多有高血压病、冠心病等心血管合并症，对预后有显著影响，这也可能是导致部分患者住院时间较长的原因之一，但合并症的存在不应该改变COPD的治疗方案[10]。

本调查中，应用抗菌药物的患者均有明确下呼吸道感染诊断或其他抗菌药物使用指征，其中最常用的3种抗菌药物类别为β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂、氟喹诺酮类和头孢菌素类；用药病例数、总用药时间和DDDs排序居前3位的药品分别为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、左氧氟沙星氯化钠注射液和注射用美罗培南，提示上述几种药物的使用频率高，符合本调查中病原学检查结果。头孢哌酮钠舒巴坦钠为第3代头孢菌素与广谱β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，舒巴坦钠对葡萄球菌及多数革兰阴性杆菌所产生的β-内酰胺酶有强大的不可逆抑制作用，头孢哌酮可高效抗革兰阴性菌，但治疗革兰阳性菌感染的作用较差，两者联合，对革兰阴性杆菌有强大的协同抗菌作用，可减少细菌耐药性的产生。左氧氟沙星为人工合成氟喹诺酮类抗菌药物，其抗菌谱广，对多种细菌尤其是革兰阴性杆菌的抗菌作用强，对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌的效果也较好。美罗培南属于碳青霉烯类抗菌药物，为重症感染及多重耐药菌感染的首选药物。此外，本调查结果显示，近50%的COPD患者合并恶性肿瘤，因抗肿瘤治疗易并发真菌感染，氟康唑对中重度念珠菌感染有良好的效果，其也成为常用抗感染药之一。

近年来，有研究结果显示，定期(连续性或间歇性)预防性使用大环内酯类抗菌药物3～12个月可显著降低COPD恶化频率，提高患者生活质量，但长期使用也可导致不良反应和细菌耐药性增加，故使用前应权衡利弊[19-22]。《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》[23]指出，对于COPD急性加重的既往有吸烟史的患者，可加用阿奇霉素治疗。《大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识》[24]中指出，大环内酯类抗菌药物如阿奇霉素、红霉素等除抗菌作用外，还具有抗炎、免疫调节等抗菌外作用，该共识建议阿奇霉素1次250～500 mg、1周3次，红霉素1次125 mg、1日3次或1次250 mg、1日2次，连续使用6～12个月可预防、减少COPD的恶化，提高患者生活质量，若未发生明显不良反应，还可使用更长时间。本调查中，3.30%的COPD患者在住院期间使用了阿奇霉素片，该药的DDDs排序居第16位，说明该药在我院COPD住院患者中使用频率较低，其ATD为6.3 d，DUI为0.9，均在合理应用范围内。

本调查中的DUI、ATD等结果显示，抗菌药物应用均在合理范围内。《2021年GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗及预防全球策略解读》[10]指出，COPD急性加重期抗菌药物的使用时间应为5～7 d。而本调查中，部分抗菌药物使用时间较长，可能与患者入院时有肺部重症混合感染、合并呼吸衰竭及其他重症合并症有关。

根据《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》[25]，单一抗菌药物能有效治疗的感染就不需要联合用药；若出现单一抗菌药物无法有效控制的感染或病原菌尚未查明的严重感染或2种及以上复数菌混合感染以及多重耐药菌感染，则有联合用药的指征，通常采用2种抗菌药物联合治疗，联合用药时宜选用具有协同或相加作用的药物联合，即繁殖期杀菌剂与静止期杀菌剂或快效抑菌剂与静止期杀菌剂联合；不主张具有无关或拮抗作用的药物联合，如慢效抑菌剂与繁殖期杀菌剂或快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合；对于COPD特别是伴有铜绿假单胞菌感染危险因素的患者，可选用抗假单胞菌β-内酰胺类药物(头孢他啶、头孢吡肟、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂和碳青霉烯类等)联合氨基糖苷类药物或环丙沙星、左氧氟沙星治疗。本调查结果显示，患者平均使用抗菌药物(1.9±1.0)种，主要为单一用药(81例，占44.51%)，联合用药主要为头孢哌酮舒巴坦联合左氧氟沙星，且均有联合用药指征，符合以上指导原则；有3例为五联用药，可能是因为患者入院时多有恶性肿瘤等基础疾病，同时有肺部重症混合感染、呼吸衰竭等合并症，初期进行经验性抗菌药物治疗，待病原学检查后，根据检查结果换为针对病原菌治疗的抗菌药物，导致治疗过程中换药频繁，需进一步监测管理。

综上所述，本调查中抗菌药物应用在合理范围内。医疗机构可根据COPD的临床特点，结合病原学检查和抗菌药物用药特点、规律等，制定相应的抗菌药物应用和管理策略，以更加高效地预防、治疗COPD，提高患者生活质量，减轻家庭和社会经济负担，减少抗菌药物耐药性产生。