蠕形螨睑缘炎发病机制的研究进展

2022-12-18侯小玉秦亚丽农璐琪金明

中国中医眼科杂志 2022年9期

侯小玉，秦亚丽，农璐琪，金明

蠕形螨睑缘炎是蠕形螨感染睑缘所致的慢性炎性反应疾病，主要累及睑缘皮肤、睫毛毛囊、腺体以及睑板腺，以眼痒、眼干、异物感、睑缘充血、鳞屑及睫毛根部袖套状分泌物等为典型临床表现，严重者可引起结膜及角膜并发症[1]。与睑缘炎相关的蠕形螨是一种永久性寄生螨类，广泛存在于人类和其他哺乳动物体表。寄生在人体的蠕形螨有2 种，即毛囊蠕形螨和皮脂蠕形螨。在眼部，毛囊蠕形螨主要寄生在睫毛毛囊；皮脂蠕形螨主要寄生在眼睑相关的皮脂腺和睑板腺[2]。蠕形螨与宿主可处于共栖状态，但当出现某些因素，如皮脂分泌异常或人体免疫功能紊乱时，二者共栖条件遭到破坏，进而可能引起蠕形螨感染。1 项流行病学研究[3]报道，睑缘炎患者中蠕形螨检出率为80.36%。健康人眼部也存在蠕形螨，但蠕形螨的检出率明显低于睑缘炎患者。BIERNAT 等[4]报道，健康人群眼部蠕形螨检出率为24.30%。目前，蠕形螨睑缘炎的发病机制尚不明确，但随着国内外对蠕形螨相关临床流行病学的调查以及致病机制研究的不断深入，多数专家学者更倾向于蠕形螨具有条件致病性这一理论，即合并微生物感染及其引起的免疫反应等因素可能共同参与了蠕形螨睑缘炎的发病过程。本文对蠕形螨睑缘炎的发病机制研究进展总结如下。

1 蠕形螨引起物理化学损伤

1.1 蠕形螨破坏眼睑结构

蠕形螨借助锐利的螯肢、足爪等在眼睑毛囊和腺体内活动，以眼睑上皮细胞和皮脂等为主要食物。位于蠕形螨腭体的螯肢呈针刺状，可以刺吸、切割食物[5]。毛囊蠕形螨主要寄生在毛囊底部，与前部睑缘炎关系密切。毛囊蠕形螨可对毛囊皮脂腺单位结构造成直接的物理损伤，进而刺激组织异常修复，导致上皮增生和反应性角化过度，影响睫毛的生长[6]。寄生在睑板腺的皮脂蠕形螨主要引起后部睑缘炎。皮脂蠕形螨虫体及其产生的代谢产物机械阻塞睑板腺腺管和开口，可引起腺管内脂质转运阻力增加，睑板腺开口堵塞，睑板腺功能紊乱，使得病情进一步发展，可出现睑板腺腺管扩张，最终可导致睑酯生成和排出受阻，引起泪膜脂质层的异常[7]。CHENG等[8]用活体共焦显微镜观察睑板腺功能障碍（meibomian gland dysfunction，MGD）患者的睑板腺，发现与蠕形螨阴性MGD 组相比，蠕形螨阳性MGD 组睑板腺的腺泡直径扩大，腺泡密度降低，单位面积睑板腺的数量减少，并发现蠕形螨对上述睑板腺超微结构损伤程度与虫体数量有关。健康人也可以检出蠕形螨，但是没有任何眼部症状及体征，这提示，机械物理的损伤并不是蠕形螨导致眼部疾病的唯一途径，其他机制在蠕形螨睑缘炎的发病过程中，也起到重要作用。

1.2 蠕形螨影响睑酯代谢

蠕形螨分泌的脂肪酶可能会影响睑酯的代谢[9]。冯玉新[10]采用酶组织化学染色观察到蠕形螨体内除了含有大量的糖原、酯类外，还含有丰富的活性脂肪酶。蠕形螨体内存在的脂肪酶，不仅可以消化食物中脂类，也可以被释放于体外，水解周围环境中的脂类[11]。蠕形螨体内脂肪酶有助于其对食物的消化，分泌到外界环境的脂肪酶则会影响宿主脂类的代谢并对眼部产生一定刺激[12]。睑酯含有丰富的脂类，是蠕形螨最主要的食物来源。蠕形螨摄取、消耗睑酯以及分泌脂肪酶对睑酯的成分产生影响，最直接的影响是会改变泪膜中脂质的成分和含量[13]。

2 蠕形螨是微生物的载体

正常眼表微生物群由细菌、真菌和病毒组成，它们在维持眼表生理功能正常方面起着关键作用，局部微生物群落的失调可导致眼表疾病的发生[14]。蠕形螨的外表面存在许多沟纹和缝隙结构，有利于微生物的附着，在其进出毛囊、皮脂腺时可携带大量微生物。蠕形螨的存在可能对原有的眼表微生物群的稳态产生影响，甚至可能引起微生物的继发感染[15]。以蠕形螨为载体，进入皮脂含量充足的毛囊、皮脂腺后，部分细菌、真菌开始异常繁殖，成为优势菌种，维持眼表稳态的正常微生物群落被破坏，因而导致感染。因此，蠕形螨及其所运载的微生物可能共同参与蠕形螨睑缘炎的发病过程。

2.1 蠕形螨与细菌

在眼部，蠕形螨感染可以作为一种独立的致病因素[16]。但在大多数眼部蠕形螨病的患者中，蠕形螨感染的同时常伴有细菌的感染[15]。有研究[3]发现，与眼部蠕形螨感染有关的细菌主要有蔬菜芽孢杆菌、痤疮丙酸杆菌、葡萄球菌等。

蔬菜芽孢杆菌是一种革兰氏阴性内生孢子细菌，可作为共生菌在蠕形螨肠道中生长，并由蠕形螨排泄到人体[17]。SZKARADKIEWICZ 等[18]发现，大多数严重的蠕形螨性睑缘炎患者常伴随着蔬菜芽孢杆菌的感染，并认为这种细菌在睑缘炎的发病机制中与蠕形螨有共同致病作用。痤疮丙酸杆菌是人皮肤上的优势菌群，主要栖居于毛囊、皮脂腺内，是引起痤疮的病原菌。ZHU 等[3]对蠕形螨性睑缘炎患者的睫毛、睑缘标本进行细菌培养，结果显示，与健康人相比较，毛囊蠕形螨感染者的睫毛菌落中痤疮丙酸杆菌明显增多，提示蠕形螨性睑缘炎与痤疮丙酸杆菌感染有关。细菌也可以通过分泌脂肪酶影响脂类的代谢[12]。有研究[19]发现，痤疮丙酸杆菌能够通过脂肪酶将皮脂腺甘油三酯代谢成皮肤表面的游离脂肪酸。葡萄球菌在蠕形螨虫体表面可检测到，葡萄球菌同样也可以产生脂肪酶[20]。蠕形螨和细菌分泌的脂肪酶与睑酯的代谢关系仍需进一步的研究来阐释。

2.2 蠕形螨与真菌

真菌也可能参与了蠕形螨睑缘炎的发病过程。马拉色菌是人体皮肤的常驻菌，也是正常眼表的真菌菌落之一[21]。有观点[22]认为，马拉色菌与脂溢性睑缘炎有关，它能够通过分泌脂肪酶分解脂类，损伤皮肤屏障并产生不饱和脂肪酸刺激皮肤产生炎症反应。马拉色菌嗜脂和分泌脂肪酶的特性与脂肪酸合成酶基因的缺失有关[23]。因此，脂肪酶可能是马拉色菌致病的关键因素。马拉色球菌和蠕形螨都有嗜脂性，都可以分泌脂肪酶，也都与脂溢性皮炎有关，这些共性提示，马拉色菌可能与蠕形螨感染有关。但目前未见有相关研究发表，蠕形螨与马拉色菌等真菌的关系值得进一步的研究。

睑酯对维持眼表健康有着重要作用，其中最重要的功能是防止泪液蒸发，增加泪膜稳定性[24]。蠕形螨和其携带的微生物都可以分泌脂肪酶，这些脂肪酶可分解睑酯，进而导致泪膜脂质层发生改变，引起泪膜的稳定性下降，甚至引发眼表损伤[25]。同时，脂肪酶作用于睑酯时产生的游离脂肪酸可通过皂化作用，形成具有上皮毒性和刺激性泡沫状产物。因此，针对蠕形螨的治疗，不能仅仅局限于杀螨，还应考虑联合使用抗菌药物。此外，如果能找到局部应用安全的脂肪抑制剂，也将有利于控制由脂肪酶引起的眼表不适症状。

3 蠕形螨相关免疫反应

3.1 蠕形螨引发的免疫反应

蠕形螨虫体及其分泌物、死亡后的裂解产物均可作为抗原激活人体免疫系统，引起免疫反应。Toll样受体2（toll like receptor 2，TLR2）在蠕形螨感染患者中的表达量显著高于未感染者，蠕形螨可以作为TLR2 的触发因子[26]。体外细胞培养揭示，在感染的蠕形螨数量较多的情况下，TLR2 显著上调，继而激活相关信号通路，引起下游白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等炎性因子表达增加，导致蠕形螨感染的发生[27]。此外，白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）和基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）等多种细胞因子可能也参与了蠕形螨的致病过程。KIM 等[28]通过对比蠕形螨阴性睑缘炎和蠕形螨阳性睑缘炎患者泪液中IL-17 水平发现，蠕形螨阳性睑缘炎患者泪液中IL-17 水平明显高于蠕形螨阴性睑缘炎患者。IL-17 被认为可以上调MMP-9，MMP-9 可通过降解角膜上皮基底膜和紧密连接蛋白，破坏角膜上皮屏障功能因而在干眼等眼表疾病中起着关键作用[29]。ZHANG 等[30]对86例MGD 患者泪液中MMP-9水平进行检测发现，与蠕形螨阴性MGD 组相比较，蠕形螨阳性MGD 组泪液中MMP-9 活性更高，角膜荧光素着色更严重。

3.2 蔬菜芽孢杆菌引发的免疫反应

蠕形螨所携带蔬菜芽孢杆菌所产生的抗原可诱发免疫反应。MCMAHON F 等[31]在毛囊蠕形螨中分离出了蔬菜芽孢杆菌，还通过研究证实蔬菜芽孢杆菌蛋白质能够通过三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）旁路激活中性粒细胞，诱导中性粒细胞趋化和活化。另有研究[32]发现，其产生的抗原能激发外周血中的单核细胞增殖。2 种来源于蔬菜芽孢杆菌的抗原蛋白62 kda 和83 kda 被认为与眼部蠕形螨感染有很强的相关性。以上研究提示，芽孢杆菌可能在蠕形螨相关免疫反应中扮演重要角色。

3.3 蠕形螨免疫相关基因与临床免疫缺陷

遗传易感性可能是蠕形螨睑缘炎的一个重要易感因素。多数个体不会因蠕形螨的存在而出现临床表现，这可能与不同宿主免疫防御系统中对蠕形螨反应性差异有关。AKILOV等[33]对25 例蠕形螨阳性患者和150 例正常人的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）进行分型。结果表明，具有HLA Cw2 和Cw4 单倍型的个体更容易感染蠕形螨，具HLA-A2 表型的个体对蠕形螨的抵抗力是正常个体的2.9 倍。此外，蠕形螨的增殖与宿主的免疫状态有关，研究[2]表明，患有全身免疫性疾病，如白血病、获得性免疫缺陷综合征而服用类固醇或其他免疫抑制剂的患者，由于局部或全身的免疫微环境改变，更易受到蠕形螨的侵害。