德国负责任地发展精准医学及其对我国的启示*

朱雯熙 张哲玺 陶应时

1 精准医学发展的情况

精准医学是指“利用人类基因组及疾病分子生物学基础的研究数据，整合个体或全部患者的生物学研究数据与临床信息，并从分子学基础上重新定义疾病亚型，来实现对人类疾病的精准治疗和有效预警”[1]的新型现代医学，它以“包括基因组学技术在内的组学技术为基础、以数据共享为前提”[2]。自2011 年“精准医学”理念被美国国家研究委员会首次提出，并作为一项计划[“精准医学计划”（precision medicine initiative，PMI）]于2015 年启动以来[1,3]，精准医学已在英、法、德、澳、日等国取得诸多重大进展，它的孕育和发展为维护整个人类的健康和延续提供了良好的物质基础和信息基础。然而，人们在享受精准医学带来的极大健康福祉的同时，又需要应对其由于自身范式、体系而涉及的个人信息的收集与共享等新的伦理问题。面对精准医学在基因信息、电子病历、物理环境上衍生的安全和隐私问题，及其带来的潜在风险。2016年12 月13 日，美国《21 世纪医疗法案》（The 21st Century Cures Act）[4]获得立法，表现了美国政府对于精准医学及其相关研究的重视。2018 年，德国研究基金会（Deutsche Forschungsgemeinschaft，DFG）发布了《合成生物学（技术发展）意见书》（Standortbestimmung der Synthetische Biologie）[5]，对德国合成生物学研究的开展提供了诸多指导性意见。此外，《科学自由与科学责任-处理与安全相关研究的建议》（Wissenschaftsfreiheit und Wissenschaftsverantwortung：Empfehlungen zum Umgang mit sicherheitsrelevanter Forschung）《基因编辑的可能性与界限》（Chancen und Grenzen desgenome editing）[7]等文件皆从技术和伦理层面对德国精准医学的发展提出了要求，这不仅体现出“负责任”的行为特征，也表明“负责任地发展精准医学”已经越来越多地受到德国联邦政府、学术界和主流媒体的重视。

2 德国负责任地发展精准医学的相关做法

在精准医学的研发和产业化方面，德国都走在世界前列。不仅如此，德国联邦政府也非常重视精准医学涉及的安全问题和相关的社会与伦理影响。一方面，其通过政策引导激发精准医学的研发和创新；另一方面，对从事相关研究的单位和个人进行严格审查。在多年的努力与磨合下，德国已经逐步形成了“政府的引导、学术界自我约束、主流媒体配合监督”的系统性指导准则和行动规范，以负责任的态度发展精准医学，将精准医学领域的研发纳入安全监管的领域。

2.1 联邦政府的政策支持与引导

德国的精准医学研究可追溯至基因组计划（die deutsche genom-initiative，genomDE）[8]。该计划旨在通过将基因组学与临床表征数据之间建立起联系，从而给予患者更好的治疗与护理。鉴于基因组计划在德国所遇到的阻力，以及国际国内有关精准医学风险的诸多论述，联邦和各州政府、学术界和媒体都认识到，精准医学的研究和发展都必须在负责任的框架下、通过一系列完整的制度和规约下才能展开。2000 年，德国政府在联邦议院（Bundestag）中设立了“现代医学法律与伦理调查委员会”（Enquete Kommission Recht und Ethik der Modernen Medizin），目的在于通过这样一个全国性的中心对话平台，引导社会各界对生物技术和现代医学的潜在利益和风险问题展开讨论，为伦理评价、社会互动的可能性以及有关医学未来问题的立法和行政行动制定建议，从而推动生物技术和现代医学的负责任的发展和利用[9]。在随后两年的时间里，13 名议员和13 名专家根据议会的授权，研究了与生物技术和现代医学的发展和应用有关的基本伦理和法律问题，并为联邦议院所做出的决定提出了宝贵的建议[10]。2001年，时任德国联邦总理的格哈特 · 施罗德（Gerhard Schröder）决定与“现代医学法律与伦理调查委员会”共同成立国家伦理委员会（即德国伦理委员会，Deutscher Ethikrat），其中设有25 名科学家，处理与生命科学研究有关的伦理、社会、科学、医学和法律问题[11]。2010 年，由北莱茵-威斯特法伦州创新、科学和研究部（Ministerium für Innovation, Wissenschaft und Forschung des Landes Nordrhein-Westfalen）设立了“生命医学伦理：规范与经验”项目（Medizinethik: Norm und Empirie）[12]等项目，重点解决医学伦理学规范分析和经验分析的对比研究与方法学工作。2019 年底，德国联邦卫生部（Bundesministerium für Gesundheit）完成了题为《为进一步提高公民的医疗保健水平的全国性医学基因组测序平台的设计和运行研究》（Recherche zu Gestaltung und Betrieb einer bundesweiten Plattform zur medizinischenGenomsequenzierung zur weiteren Verbesserung der Gesundheitsversorgung der Bürgerinnen und Bürger）的报告[13]。报告向公众说明了德国联邦卫生部在基因组测序工作中的目标以及现已取得的进展，鼓励社会公众就基因组计划的安全性进行讨论等。报告还指出，基因组计划在未来的医疗中将起着决定性的作用，特别是在肿瘤学治疗方法的选择和罕见疾病（seltener Erkrankungen，SE）的诊断方面。在其他领域，如果没有基因信息，“个性化医疗”（personalisierten Medizin）也将无法实现。目前，由于对高质量诊断和综合病人护理的迫切需求，大学机构已成为德国许多领域基因组医学发展的“驱动力”（Treiber）。然而，在许多领域仍缺乏科学诊断、治疗和预防所必需的信息网，而这正是基因组测序平台的建立能够做出决定性贡献的地方[14]。2020 年1 月，德国签署“2022 年在欧盟获得至少100 万个测序基因组”（Towards access of at Least 1 Million Sequenced Genomes in the EU by 2022）联合宣言，成为欧洲重大研究项目“1+百万基因组计划”（1+Million Genomes Initiative）的正式合作伙伴[15]。在此基础上，德国将以安全和规范的方式，全面获取基因组数据和其他医疗数据，从而推进疾病的研究和治疗[13]。与此同时，德国政府、学术界和公众也开始关注精准医学可能存在的潜在风险与风险防范。2020 年7 月，在欧盟委员会的支持下，德国联邦卫生部提出倡议，即在考虑到社会、伦理和法律影响的情况下，确保质量有保证的基因组医学[8]。2020 年底，在对事态和讨论状况的详细调查以及对监管的必要性、监管的可能性和监管的建议进行分析的基础上，现代医学法律与伦理调查委员会向联邦议院提出了关于基因数据处理的评估和建议，其主要内容包括以下几个方面[10]。

（1）信息自决权：即确保个人在遗传学诊断领域的信息自决权。这包括了解自己的基因发现的权利（知情权）和不了解自己的基因发现的权利（不知情权）。法律应禁止对没有能力表示同意的人进行完全为了第三方利益的基因测试。也应禁止对未成年人进行基因检测，除非在生命的这个阶段有必要得出治疗或预防后果。通过秘密基因测试侵犯个人隐私和保密性的行为应被定为刑事犯罪。

（2）防止污名化和歧视：应抵制基于基因构成对人的污名化或歧视。特别是那些没有使用基因检测方法的人，在任何情况下，都必须受到保护，以免被污名化。

（3）基因测试结果的使用：应制定条例禁止保险公司要求、接受或使用预测性基因测试的结果。应要求公司采取一切预防措施，消除工作场所的遗传风险和伤害。应禁止雇主在就业筛选中或在就业过程中要求雇员进行分子遗传学或细胞遗传学测试，或询问以前的基因测试情况。此外，建议法律禁止雇员在就业筛选时或在就业过程中向雇主透露以前进行的基因测试结果。

（4）确保自由、知情：联邦议院应规定订药医生的法律义务，确保在任何预测性、产前或计划生育的基因测试之前，有条件做出自由、知情的决定。

（5）咨询服务：联邦议院应确保在德国建立一个全国性的、低门槛的、全面的、高质量的人类遗传和社会心理咨询服务，并在法律上和财政上予以保障。同时，应采取适当措施，确保将与被检测者的任何预防或治疗利益无关的基因检测服务从法定医疗保险的常规资金中剔除。

（6）基因检测的审批：联邦议院应从法律上规范基因检测的审批以及细胞遗传学和分子遗传学检查的实施。对DNA 芯片的审批必须有特别高的要求。特别是必须规定，DNA 芯片只能用于检查那些对特定临床情况及其治疗有重要意义的基因改变。在DNA 芯片有可能记录多个临床图片的情况下，必须满足信息、教育、咨询和数据保护方面的要求。

（7）数据保护条例：联邦议院应在一个独立的数据保护条例中对基因数据的处理进行规范，防止基因数据被滥用。

可见，现代医学法律与伦理调查委员会希望通过安全负责任地处理基因测序可能出现的危害。联邦政府的目标在于：通过持续地加强精准医学的研发，强化德国经济，造福国民；促进社会对与使用基因诊断程序有关的伦理、社会和文化问题进行讨论，从而确保精准医学的安全和可持续发展。

2.2 学术界负责任的自我约束

根据德国联邦教育与研究部的调查显示，德国从事精准医学相关研究的机构主要分布于大学的医学系或大学医院、医学协会以及州政府的研究机构中。其中已有52个研究机构根据各州法律成立了伦理委员会。与此同时，其作为成员，共同组成了“德国医学伦理委员会工作组”（Arbeitskreis Medizinischer Ethik-Kommissionen in der Bundesrepublik Deutschland）[16]。虽然尚未有与精准医学发展配套的法律正式出台，但研究机构纷纷出台相关的规则与制度，对自身行为进行约束。2016 年，德国医学伦理委员会工作组本着负责任的原则，在其网站上发布了《对与研究有关的生物样本库进行评估的建议》（Empfehlung für die Bewertung forschungsbezogener Biobanken durch Ethik-Kommissionen，以下简称《建议》）。《建议》明确指出，建立生物样本需要三个方面的必要条件，即（1）关于建立生物样本库的目标、组织形式、构建程序、相关文件等信息；（2）关于生物材料和数据的类型、采购、质量保证、使用和储存等方面的信息；（3）关于捐赠者信息和知情同意的文件。《建议》还强调了生物样本库在其构建过程中的安全性问题，将人类的隐私安全和知情同意放在首要位置，通过对数据保护情况进行评估保障捐赠者的隐私安全；通过设定数据信息的保留期和撤销权来确保捐赠者的自主权；对样本库研究中所使用的材料和数据公开、透明性以及与捐赠者的主动沟通等[17]。德国医学伦理委员会工作组通过制定和监督所属成员贯彻实施上述《建议》，表现出其负责任地发展精准医学的决心和自信。

此外，德国研究基金会于2018 年发布了《合成生物学（技术发展）意见书》（以下简称《意见书》），表达了对于负责任发展精准医学的关切。在《意见书》中，德国研究基金会表明了自己重视基因编辑对于人类健康、安全以及社会环境的影响，并声明将全面参与此项发展中，并帮助形成安全、负责任的基因编辑应用，以利于人类和环境。基金会还将利用其全球影响力促进基因编辑的安全性研究以及相关研究标准的制定，并在此基础上加强国际合作，利用各方力量构建更好的对话平台，促进精准医学的安全和透明化发展[7]。

2.3 主流媒体的监督管理

在精准医学技术商业化的进程中，尚有诸多研究结果未能落实，相关的伦理、法律等监管机制尚未完善，导致精准医学的监督管理无章可循。作为“第四种权力”，德国媒体（特别是主流媒体）及时发挥了监督管理作用，对负责任地发展精准医学做出了重要贡献。作为医学常识网站医学专业知识（Fachartzwissen）将“精准医学”（Präzisionsmedizin）作 为 单 独 词 条 加 以 解 释 和 说 明[18]。它强调精准医学的实现需基于信息技术对大量数据的汇总，而这些数据需要标准化地收集、记录和整合关于历史、过程、症状和技术调查（包括那些基因组学、代谢组学、药物基因组学、蛋白质组学等）以及疗法的大型数据集。在未来，这种云数据库将为诊断、治疗和预后决策以及发现新的关联性提供良好的基础。以此为公众了解精准医学提供了理论基础。与此同时，在首个CRISPR-Cas9 基因编辑临床试验通过了医院审查委员会的伦理审批并顺利进行后，几乎所有的德国主流媒体都以“基因编辑”“CRISPR-Cas9”等显著标题报道了该事件，并列举了基因编辑对于个人和社会的潜在风险，表达了对于“负责任地”进行基因编辑的关注，并且还就如何负责任地进行基因编辑和发展精准医学提出了意见。例如，2019 年5 月德国电视一台的《每日新闻》（Tagesschau）以《对遗传物质的医学干预仍然是不负责任的》（Eingriff ins Erbgut noch“unverantwortlich”）为题，报道了通过干预手段改变胚胎的遗传结构的风险。特别是在考虑到人的尊严、生命保护等基本价值观时，应该就医学干预措施旨在避免遭受严重痛苦还是提高人的能力方面加以区分[19]。2019 年1 月，德国电视二台《今日秀》节目（ZDF heute Show）以《基因工程将如何永久地改变一切？》（Wie Gentechnik alles für immer verändern wird？）为题，报道了德国伦理委员会对于基因编辑技术的意见和建议。它表示，对人类种系的干预特别微妙且引起争议，因为它们也改变了所有后代的基因组成，其风险无法被估量。因此，伦理委员会呼吁联邦政府建立“结构性公民对话”（strukturierten Bürgerdialog），即科学界、政府与公众之间的对话，由此为“是否应对胚胎进行基础研究”找到出路[20]。

此外，为了使公众更好地了解和参与精准医学的发展情况，德国联邦教育与研究部发布了一系列解释性文章，旨在强调精准医学的研究和发展是与人们的日常生活息息相关的。例如，在对“个性化的医疗”（individualisierte Medizin）的解释中，文章强调了个体生命的独一无二性，并表示德国现有的6 个健康研究中心都在其已有的研究领域中加入了个体化医疗的方法。与此同时，为了能够在实践中利用个体化医疗的机会，已经有部分程序和标准被制定出来，甚至来自14 个国家的27 个合作伙伴共同参与的“2020 年及以后的个性化医疗”（Personalised Medicine 2020 and Beyond）项目，已经制定了合作协议，以更好地支持健康研究和医疗护理等[21]。

在技术责任伦理的传播方面，德国主流媒体所起到的作用更为重要。例如，媒体对精准医学及其伦理和社会问题的报道能够提升公众的认知与理解；媒体报道中对精准医学的情感偏移会直接影响公众对待该技术的态度；媒体还可以构建技术责任伦理与相关社会问题的讨论平台，使公众能够在讨论平台中发表自己的意见，阐述自己的观点，与持有不同观点的人探讨争论，在探讨中即可深化其对精准医学的了解与认识[22]。

2.4 德国技术伦理的建制

“建制”是指“通过建立有效的组织机构，将相应的理念以制度的形式确立下来，从而有效地对实践给予指导”[23]。德国在负责任地发展精准医学方面能够取得主要进展，除了联邦政府的政策支持与引导、学术界的自我约束和主流媒体的监督管理外，德国医学伦理学的建制是另外一个重要因素。纵观德国精准医学研究的各个层面，从联邦政府到各联邦州都有不同形式的技术责任伦理研究机构，加之各大学的医学院以及非大学性研究机构等，也为负责任地发展精准医学做出了贡献。

作为德国医学行业代表的德国医师协会（Bundesärztekammer）是德国医学自我管理制度的核心组织，也是德国医学伦理制度化的重要组成部分[24]。德国医师协会成立于1947 年，最初为前西德医学协会工作组（Working Group of West German Medical Associations）。德国统一后，医疗自我管理制度被扩展到前东德各州，在那里也建立了国家医师协会。如今，德国医师协会是由各联邦州的医生商会组成的联合协会。据调查数据显示，截至2017 年底，德国医师协会会员数量已经达到了506 014 人[24]。通过医生个人以及各州医师协会之间不断地交流经验与协调，该协会逐步形成了一套适用于整个领域的职业责任和原则规范，即职业守则（Berufsordnung），其规定了医生之间、对病人以及对卫生部门其他伙伴的道德和职业义务，以及他们在公共场合的行为规范。

作为德国医学伦理制度化的重要成果，现行的《德国医生职业守则》（Professional Code for Physicians，以下简称《守则》）于2018 年底举行的第121 届德国医学大会上予以发布并获得通过[25]。《守则》将维护和促进医生和病人之间的信任，确保医生活动的质量，维护医疗行业的自由和声誉，促进符合职业要求的行为，防止不符合职业要求的行为等作为医生从事职业行为活动的目标。医学和医疗技术是构建社会生活的重要力量，因此，医生们必须意识到自己的特殊责任，遵守伦理规范并贯彻落实到实践中去。《守则》的第一部分明确提出，从本质看，医生的主要任务是维护生命。其中包括保护和恢复健康，减轻痛苦，保护生命的自然基础等。医生与病人之间要遵守知情同意原则。换言之，医生需告知病人治疗的性质、意义和影响，以及可能的替代治疗方式和相关风险等。医生应该选择适当的且病人能够理解的表述方式。与此同时，医生有义务对其所倾听到、所了解到的一切信息保密，即使在病人离世后仍禁止对任何人透露。在面临价值冲突时，《守则》给予了明确标准，即任何医疗措施都必须以维护病人尊严、尊重病人人格、意愿和权利为基础。《守则》还指出，当医生在从业过程中面临无法解决的冲突时，可向相关职业协会寻求帮助。医生有义务对其作为医生所倾诉的或所知道的一切进行保密，包括在病人死后。在面临价值冲突时，《守则》给予了明确标准，即任何和所有医疗都必须以维护人的尊严，尊重病人的人格、意愿和权利。当医生面临无法解决的职业冲突时，《守则》指出可向相关职业协会寻求帮助。医生有义务参加必要的继续医学教育，以保持和发展从事本专业所需的能力[25]。德国医师协会还与多所大学的医学院合作，承担医学专业学生和青年医生的培养工作，在源头上为德国的医疗体系的发展提供强大支持。此外，通过举办医学论坛、专业研讨会等形式，德国医师协会不断为公众、研究人员和政策制定者提供意见交流的机会。通过上述方式，公众能够对自身关注的问题进行发问，反映意见，寻求答复；研究人员和政策制定者也可以走出自身领域之外，直接了解公众关注的焦点和热点，从而促进负责任地发展精准医学[24]。

3 德国经验的启示

德国在负责任地发展精准医学方面做出的努力值得学习。联邦政府、学术界以及主流媒体在构建负责任地发展精准医学的观念和行为准则中均发挥着重要作用，三方的沟通、配合与协作也是德国在精准医学的研发能够保持在世界前列的重要因素。联邦政府将精准医学纳于国家发展的战略之中，并持续为其研发提供稳定而充足的资金支持；学术界在政府政策的引导下不断推进精准医学的研发活动，并不断完善和制定研发行为准则，提出研究人员的伦理意识和社会责任；主流媒体发挥监督管理作用，对精准医学研究的透明度、公众参与度乃至政策决策起到了不可替代的作用。

相比于德国，近年来我国在精准医学的研发上取得了长足的进展，已跻身世界前列。早在2016 年，我国发布的精准医学研究重点专项中，即包含了组学技术研发、疾病精准防治、大数据平台建设、大规模人群队列研究和诊疗方案研究5 个方面内容。其中，大规模人群队列研究涉及百万级的人群[26]。此外，各地政府、高校和医院都在尽各自努力，大力推进精准医学的生物样本库建设。例如，2016 年开始正式运行的深圳国家基因库（China National GeneBank，CNGB）具有不限于人类样本的千万级别样本存储能力，且已收集了48.9 万份样本资源信息和565.75 TB测序数据（截至2019 年4 月）[27]。在临床实践中，精准医学在我国已应用于传统遗传病检测、产前检测、肿瘤基因检测和药物基因组检测等领域[28-30]。特别是在产前检测中，由于无创产前检测（non-invasive prenatal testing，NIPT）可用于唐氏综合征等遗传疾病的筛查，我国部分城市已对其实行免费检测或将其纳入医保报销范围[31]。在药物基因组学领域，医生可通过药物基因组学检测确定患者对药物的反应、避免药物副作用及优化药物的使用剂量等[32]。然而，任何技术特别是高新技术都是机遇与风险并存。事实上，我国公众对于精准医学的认知仍处于不够全面、有待完善的阶段。因此，我们可以借鉴德国在负责任地发展精准医学中的经验，构建起符合我国国情的负责任发展精准医学的伦理框架和行为指南。具体而言，可以从以下几个方面加以考虑。

第一，制定和完善精准医学伦理规范与法律体系，从政策和法规层面上推进精准医学的负责任发展。在精准医学时代，生物医学大数据是具有推动能力和应用能力的一种医学资源宝库[2]。但随之而来的数据所有权、知情权、使用权、隐私权等各方面的权益已成为公众的“新权益”，对其可能的侵犯势必会引发伦理危机。因此，建议国家在精准医学研发的各个层面设立医学伦理委员会，全面理解和厘清涉及的伦理问题，制定与隐私保护、基因检测、生物样本库等相关的医学伦理规范，并在充分了解国情和精准医学发展需要的基础上，运用法律的刚性作用来强制性管制，为精准医学朝着严谨规范、科学有序、落实有力、监督有位的方向发展，营造良好的生态环境。

第二，推动精准医学伦理审查的阶段性进程，从全过程维护其向正向价值的发展。对精准医学的伦理规约并非一蹴而就，而是一个动态过程，要依据不同的发展阶段设定不同规制。如在研发阶段，应在技术中嵌入伦理考量，从而使精准医学朝向“好”和“善”的方向发展；在临床试验阶段，医学伦理委员会要对试验从技术性和伦理性两个方面进行审查与评估，以保证试验的规范性。在推广和实施阶段，要进行伦理观念的“调适”[2]。也就是说，在精准医学推广的过程中，可能会与传统的伦理价值形成矛盾，甚至是不可调和的矛盾，在此应主动转变观念，从而实现生命医学与伦理学的协同发展。

第三，加强精准医学伦理责任的教育，从道德教育层面上，强化相关从业人员的社会责任。大学、媒体（包括纸媒和电子媒介等）可以在精准医学伦理意识的普及、伦理的教育中发挥重要作用。此外，要加强对精准医学领域从业人员的伦理培训，提高伦理基本素质和伦理工作能力，树立内在的伦理警觉与意识，使精准医学伦理成为相关研究者和医务人员日常工作的自觉指导[33]。要在整个社会构建起理性看待精准医学发展的氛围，正确对待其可能带来的机遇与风险，努力做到既不“盲目崇拜”，又不“谈虎色变”。

不应将负责任地发展包括精准医学在内的高新技术仅仅归为政府的事，专业领域的事，而应将其作为整个社会的共同责任。我们可以借鉴德国负责任地发展精准医学的成功经验，从加强政策引导、完善审查机制、听取公众意见、进行科学决策等几个方面入手，并努力在全社会构建起“负责任”的文化氛围，从技术发展、应用到推广的各个环节中，加强培养从业人员的伦理意识，营造责任伦理环境，促进中国精准医学产业的健康发展。