健康体检者血尿酸和γ-谷氨酰转肽酶水平与代谢综合征的关联性分析

李医华, 文 韬, 千永日, 赵春善

（1. 延边大学医学院预防医学教研部流行病学教研室, 吉林 延吉 133002；2. 延边大学医学院药理学教研室, 吉林 延吉 133002；3. 北华大学护理学院护理学基础教研室, 吉林 吉林 132013）

近年来, 高尿酸血症（hyperuricemia, HUA）、γ- 谷 氨 酰 转 肽 酶 （γ -glutamyl transpeptidase, γ -GGT） 水平升高和代谢综合征（metabolic syndrome, MS）等患病率呈明显增加趋势, 且已成为严重影响人们身心健康和增加疾病负担的公共卫 生 问 题。研 究[1-2］显 示：血 尿 酸（serum uric acid, SUA）和γ-GGT 水平升高均与MS 及其相关多种代谢异常的患病危险密切关联, 而且SUA 和γ-GGT 水平升高在MS 的早期筛选、诊断与患病风险的预测中均具有重要意义。前瞻性研究[3-4］结果显示：基线调查时MS 患者血清γ-GGT 水平已高于非MS 患者, 并呈逐渐升高的趋势。另有前瞻性研究[5-7］显示：基线SUA 水平升高是MS 发生的独立危险因素, HUA 患者的MS 患病风险高于非HUA 人群, 同时SUA 的上述预测作用在无MS 的人群中得到验证。 上述研究均证实：HUA 和γ-GGT 水平升高均在MS 及其相关各种代谢异常的发病中起重要作用, 而且SUA 和γ-GGT 水平升高致MS 及其相关各种代谢异常的发病机制有所重叠, 如氧化应激[8-10］和炎症反应[11-13］等, 尤其是SUA 和γ-GGT 均可通过机体的胰岛素抵抗（insulin resistance, IR） 参与MS 及其相关各种代谢异常的发病过程[14-18］。既往相关研究[9-12］仅限于关注单一的SUA 或γ-GGT 与MS 及其相关代谢异常的关联性。假设上述发病机制的重叠效应在MS及其相关代谢异常发病中起重要作用, HUA 并发γ-GGT 水平升高有可能明显增加MS 及其相关代谢异常的患病风险, 但目前国内尚缺乏HUA 并发γ-GGT 水平升高与MS 及其相关各种代谢异常患病危险性是否存在交互作用的研究。本研究以延边朝鲜族自治州安图县医院体检中心的20～79 岁体检者为研究对象, 回顾性分析HUA 和γ-GGT 水平升高与MS 及其相关代谢异常的关联性, 探讨HUA并发γ-GGT 水平升高与这些疾病患病的交互作用, 为早期发现代谢异常疾病的高危人群、早期治疗和干预以及对疾病的风险预测提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象于2018 年11 月—2020 年10 月收集延边朝鲜族自治州安图县医院体检中心所有健康体检者的基本信息和代谢相关指标, 排除资料不完整和数据录入异常者, 最后纳入的研究对象为7 560名, 其中男性4 264名（56.4%）, 女性3 296名（43.6%）, 年龄为20～79 岁。

1.2 研究内容①对所有健康体检者现场录入人口学特征, 包括年龄和性别等基本信息。②体格检查：现场体检准确测量身高、体质量和血压等指标。③生化指标：抽取清晨空腹12 h 血样本, 现场即时完成血清分离, 并准确测量空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglyceride, TG）、低密度脂蛋白 胆 固 醇 （low density lipoprotein cholesterol, LDL-c）、 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-c）、SUA 和γ-GGT水平。

1.3 测量方法采用希康超声波电子身高体质量测试仪, 测量身高时要求受试者脱去帽子和鞋子, 站直身体保证脚跟、肩胛骨间和臀部三点均接触墙面, 读数精确到0.01 m；体质量测量前要求受试者脱去外套、帽子和鞋, 取出钱包、手机和钥匙等质量较大物品, 并且排空膀胱站在体质量秤上, 读数精确到0.1 kg, 并计算体质量指数（body mass index, BMI）, BMI=体质量（kg）/身高2（m2）。血压测量时要求受试者测量前30 min 内禁止吸烟、饮酒和咖啡及进食, 安静休息10 min 以上, 体检者均取坐位充分暴露出右上肢。血压的测量统一采用爱安德株式会社生产的TM-2655P 全自动血压计。由吉林省安图县人民医院检验科采用贝克曼库尔特公司的AU680 和江西省月素医疗器械有限公司供应的日立7180 仪器检测生化指标。

1.4 判定标准根据2004 年中华医学会糖尿病学会提出的标准判定MS, 即具备以下4 项全部或者任意3 项即可判定为MS：①超重或肥胖, BMI≥25.0 kg·m-2；②高血压, 收缩压（systolic blood pressure, SBP） ≥140 mmHg 和（或） 舒 张 压（diastolic blood pressure, DBP） ≥90 mmHg 和（或） 既往有高血压疾病史并治疗者；③高血糖, FBG≥6.1 mmol·L-1和（或） 既往有糖尿病史并治疗者；④血脂异常, TG≥1.7 mmol·L-1和（或）女 性 HDL-c＜1.0 mmol·L-1, 男 性 HDL-c＜0.9 mmol·L-1。根据上海复兴长征公司生产的02048601 血 清 淀 粉 样 蛋 白A （serum amyloid A, SAA）测试试剂盒判定SUA 和γ-GGT 水平升高标准：男 性 SUA＞428 μ mol·L-1, 女 性SUA＞357 μmol·L-1；男 性γ -GGT＞60 U·L-1, 女 性γ-GGT＞45 U·L-1。按 照SUA 和γ-GGT 水 平 的P25、P50 和P75 分为4 组：SUA 和γ-GGT 水平＜P25 为Q1 组、P25≤SUA 和γ-GGT 水 平＜P50 为Q2 组、P50≤SUA 和γ-GGT 水 平＜P75 为Q3 组、SUA 和γ-GGT 水 平≥P75 为Q4 组。根 据SUA 和γ-GGT 水 平 分 为SUA 正 常 和γ-GGT 正 常 组, SUA 升高和γ-GGT 正常组, SUA 正常和γ-GGT升高组, SUA 升高和γ-GGT 升高组。计算高血糖和MS 患病交互效应指数（synergy index, S）和归因交互效应百分比（attributable proprtion due to interaction, AP）。S= （R11-1）/[（R10-1） +（R01-1）］；AP= （R11-R10-R01+1）/R11×100%；两暴露因素A（SUA 水平升高） 和B（γ-GGT 水平升高）取值0 和1, 分别表示未暴露和暴露, Rij表示个体在暴露状态A=i 且B=j 时的响应值, i 和j 取值为0 和1。

1.5 质量控制检测人员经严格培训, 并对测量仪器进行严格校准, 且要求采用统一的测量方法。录入数据过程中, 工作人员要对所录入的内容进行复查, 发现遗漏或错误的数据时要及时填补和改正。数据录入结束后, 工作人员抽取5%的数据信息进行复查或核实, 并对发现的问题及时更正。生化指标严格按照吉林省安图县人民医院实验中心《实验室操作指南和规程》进行检测, 且采用同一批次的检测试剂。

1.6 统计学分析采用SPSS 17.0 统计软件进行统计学分析。MS 及其组分以百分率表示, 组间比较采用χ2检验；健康体检者SUA 和γ-GGT 水平符合正态分布, 以±s表示, 组间比较采用调整年龄和性别的协方差分析；按照SUA 和γ-GGT 水平四分位进行分组, 采用Logistic 回归分析（向前逐步法）进行不同代谢异常患病危险因素分析。患者根据HUA 并发γ-GGT 水平升高分为不同亚组, 采用Logistic 回归分析法和相加模型[19］分析不同亚组患者各种代谢异常患病的交互作用。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组研究对象SUA 和γ-GGT 水平肥胖、高血压、血脂异常、高血糖和MS 组研究对象中SUA 和γ-GGT 水平升高者检出率均高于指标中上述代谢正常组（P＜0.01）。以是否患有肥胖、高血压、血脂异常、 高血糖和MS 为自变量, 以γ-GGT 和SUA 水平升高为因变量进行单因素Logistic 回归分析, 结果显示：肥胖、高血压、血脂异常、高血糖和MS 组研究对象中SUA 水平升高者患病风险明显高于上述代谢指标正常组, 其OR （95%CI） 分 别 为1.510 （1.346～1.688）、1.160 （1.035～1.296）、 2.130 （1.887～2.409）、1.180 （1.053～1.332） 和1.890 （1.680～2.117）（P＜0.01）；高血压、血脂异常、高血糖和MS 组研究对象γ-GGT 水平升高者患病风险明显高于上述代谢指标正常组, 其OR （95%CI） 分别为1.370 （1.226～1.540）、 2.080 （1.842～2.347）、1.630 （1.448～1.838） 和1.880 （1.665～2.106）（P＜0.01）。见表1。

表1 各组研究对象SUA 和γ-GGT 水平Tab. 1 Levels of SUA and γ-GGT of subjects in various groups

2.2 不同SUA 和γ-GGT 水平人群各种代谢异常的分布特征SUA Q4 组研究对象肥胖、高血压、血脂异常、高血糖和MS 的患病风险是SUA Q1 组的3.000 倍（95%CI： 2.615～3.446）、 1.820 倍（95%CI： 1.590～2.075）、 3.810 倍 （95%CI：3.319～4.365）、 1.380 倍 （95%CI： 1.200～1.589） 和 2.880 倍 （95%CI： 2.467～3.352）；γ-GGT Q4 组研究对象肥胖、高血压、血脂异常、高血糖和MS 的患病风险则是γ-GGT Q1 组的2.480 倍 （95%CI： 2.154～2.852）、 2.230 倍（95%CI： 1.944～2.552）、 4.340 倍 （95%CI：3.778～4.988）、 2.730 倍 （95%CI： 2.353～3.175） 和4.200 倍（95%CI： 3.549～4.959）。见表2。

表2 不同SUA 与γ-GGT 水平人群不同代谢异常患病风险的Logistic 回归分析Tab. 2 Logistic regression analysis on risks of different metabolic disorders in population with different SUA and γ-GGT levels

2.3 不同代谢异常程度研究对象SUA 和γ-GGT水平升高的患病风险代谢指标异常组研究对象SUA 和γ-GGT 水平升高的患病风险是代谢指标正常 组 的4.660 倍 （95%CI： 3.571～6.085） 和5.260 倍（95%CI：4.009～6.897）, 且随着代谢异常程度的升高, SUA 和γ-GGT 水平升高的患病风险也升高。见表3。

表3 不同代谢异常程度研究对象SUA 和γ-GGT 水平关系的Logistic 回归分析Tab. 3 Logistic regression analysis on relationships between levels of SUA and γ-GGT in subjects with different metabolic disorder degrees

2.4 SUA 和γ-GGT 在MS 及其相关代谢异常中的交互作用γ-GGT 水平升高且SUA Q4 组研究对象肥胖、高血压、血脂异常、高血糖和MS 患病风险分别是γ-GGT 水平正常且SUA Q1 组的3.150 倍（95%CI： 2.588～3.837）、 2.280 倍 （95%CI：1.882～2.773）、 6.490 倍 （95%CI： 5.202～8.103）、 2.050 倍（95%CI： 1.679～2.514） 和4.150 倍（95%CI：3.349～5.131）, 且γ-GGT 和SUA 水平均升高的研究对象高血压、血脂异常和MS 患病风险明显增加。见表4。

表4 SUA 和γ-GGT 在不同代谢异常研究对象中交互作用的Logistic 回归分析Tab. 4 Logistic regression analysis on interaction between SUA and γ-GGT in subjects with different metabolic abnormalities

SUA 升高和γ-GGT 升高组研究对象的高血压、血脂异常和MS 患病风险均明显升高, 且SUA正常和γ-GGT 正常组研究对象的肥胖和血脂异常患病风险高于SUA 正常和γ-GGT 升高组, 而SUA正常和γ-GGT 升高组研究对象的高血糖患病风险略 高 于SUA 和γ-GGT 正 常 组, SUA 和γ-GGT 正常组及SUA 正常和γ-GGT 升高组研究对象的高血压和MS 患病风险基本一致, 提示SUA 和γ-GGT水平升高对MS 及其相关代谢指标异常患病影响程度有所不同。SUA 和γ-GGT 水平升高影响MS 及其相关代谢指标异常患病交互作用的定量分析结 果 显 示：SUA 和γ-GGT 水平升高对肥胖、高血压、血脂异常、高血糖和MS 患病的S 分别为0.75、0.66、1.17、0.67 和0.86, 只 有 血 脂 异 常的S＞1, 且其AP 为10.9%, 提示SUA 和γ-GGT水平升高对血脂异常的患病具有相加交互作用, 且10.9%血脂异常患病风险是由两者交互作用引起的。见表5。

表5 不同SUA 和γ-GGT 水平研究对象MS 及其相关代谢异常患病风险的Logistic 回归分析Tab. 5 Logistic regression analysis on risks of MS and its related metabolic abnormalities in subjects with different SUA and γ-GGT levels

3 讨 论

本研究结果显示：本地区成人肥胖、高血压、血脂异常、高血糖和MS 组研究对象SUA 水平升高的患病风险明显高于SUA 水平正常组；高血压、血脂异常、高血糖和MS 组研究对象γ-GGT 水平升高的患病风险明显高于γ-GGT 水平正常组, 而且随着SUA 和γ-GGT 水平的升高, 肥胖、高血压、血脂异常、高血糖和MS 的患病风险逐渐增加, 该结果与相关研究[20-27］结果基本相似, 但本地区成人SUA 和γ-GGT 水平升高与MS 及其相关代谢异常患病的关联性程度与其他研究的结论有所不同, 其可能的原因有待进一步的研究加以证实。研究[4,28］显示：SUA 与MS 及其相关代谢异常患病的关联性密切相关, 其可能的机制：①SUA 诱导脂肪细胞的氧化还原依赖性信号传导和氧化应激, 改变脂肪组织的氧化稳态, 进而导致机体的胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）, 且IR 是MS 及其相关代谢异常发生的病理基础；②SUA 水平与MS 之间的关系可能与炎症因素有关。SUA 促使机体炎症细胞的浸润和炎症介质的产生[12］, 进而导致机体的炎症反应, 且机体慢性低度炎症与多种代谢紊乱的发生关系密切；③SUA 可直接与一氧化氮（nitricoxide, NO）发生反应[29］, 从而引起NO的减少, 也可使NO 失去活性而导致内皮功能紊乱, 这些机体的病理过程在MS 的发生发展过程中起重要作用；NO 水平影响IR 的形成, 且NO 水平降低使机体胰岛素敏感组织的血流量明显减少, 从而阻断胰岛素作用, 增加MS 患病风险。有研究[2, 8-10］显示：γ-GGT 水平与MS 及其相关代谢异常患病风险密切相关, 其可能的机制是γ-GGT 使机体的氧化应激反应增强, 增加MS 及其相关代谢异常患病风险；γ-GGT 引起机体炎症反应, 进而导致机体的糖脂代谢异常, 使机体处于IR 状态[17］, 且IR 是MS 的病理生理基础；γ-GGT 引起血管内皮功能紊乱, 且其可能与高胰岛素血症和IR、中心性肥胖、高血压、高脂血症和糖尿病等的发生有关。SUA 和γ-GGT 水平升高与MS 及其相关代谢异常的患病风险密切关联, 但其程度有所不同。

SUA 或γ-GGT 水平升高均与MS 及其相关代谢异常的患病危险性有密切关联, 但HUA 并发γ-GGT 水平升高能否增加MS 及其相关代谢异常患病的危险性, 即HUA 并发γ-GGT 水平升高与MS及其相关代谢异常患病的关联性是否存在交互作用的问题至今尚无确切证据。本研究结果显示：γ-GGT 水平升高且SUA Q4 组研究对象的肥胖、高血压、血脂异常、高血糖和MS 患病风险分别是γ-GGT 水平正常且SUA Q1组研究对象的3.150倍、2.280 倍、 6.490 倍、 2.050 倍 和4.150 倍, 且HUA 并发γ-GGT 水平升高明显增加高血压、血脂异常和MS 的患病风险；HUA 并发γ-GGT 水平升高对MS 及其患病风险影响程度有所不同, 单独HUA 对肥胖和血脂异常患病风险的影响程度大于单独γ-GGT 水平升高, 而单独γ-GGT 水平升高对高血糖患病风险的影响程度大于单独HUA, 单独HUA 或γ-GGT 水平升高对高血压和MS 患病风险的影响程度基本一致。HUA 和γ-GGT 水平升高影响MS 及其相关代谢异常患病交互作用的定量分析结果显示：HUA 和γ-GGT 水平升高对血脂异常患病的S为1.17, AP为10.9%, 提示HUA和γ-GGT水平升高对血脂异常的患病具有相加交互作用, 且10.9%血脂异常患病危险性是由两者交互作用引起的, 但HUA 并发γ-GGT 水平升高与MS 及其相关代谢异常的关联性及交互效应的机制目前尚不清楚。本文作者认为其可能与HUA 和γ-GGT 水平升高致MS 及其相关代谢异常的发病机制有所重叠有关, 如HUA 和γ-GGT 水平升高均可通过氧化应激、炎症反应和内皮功能紊乱等病理生理学机制, 参与MS 及其相关代谢异常的患病过程。有研究[30］显示：IR 与不同代谢危险因素聚集的强度呈正相关关系, IR 是MS 及其相关代谢异常的病理生理基础, 而SUA 和γ-GGT 均可通过机体的IR 参与MS及其相关代谢异常的发病过程。但到目前为止, 尚未见HUA 并发γ-GGT 水平升高在MS 及其相关代谢异常患病的作用机制的相关研究。

本地区成人HUA 和γ-GGT 水平升高均与MS及其相关代谢异常的患病风险密切相关, 而且SUA 和γ-GGT 水平升高与代谢异常程度有密切关联。HUA 并发γ-GGT 水平升高明显增加高血压、血脂异常和MS 的患病危险, 且HUA 并发γ-GGT水平升高对血脂异常患病具有相加交互作用。

本研究具有一定的局限性：研究对象来源于延边朝鲜族自治州安图县医院体检中心, 其仅能代表健康体检人群, 且采用的是现况研究, 不能进行病因推断, 需要进一步的前瞻性队列研究来阐明SUA 和γ-GGT 水平升高与MS 患病的关联性, 以及HUA 并发γ-GGT 水平升高在MS 患病中的作用机制。

作为临床常规的生化学检查指标, SUA 和γ-GGT 水平升高可以作为预测MS 及其相关代谢异常的风险指标, 且其可能在MS 及其相关代谢异常的早期发现或筛选、治疗和预后判定等方面均具有广泛的应用前景。因此, 在今后的社区多种代谢异常性疾病管理和临床诊疗工作中, 应联合采用SUA 和γ -GGT 检 测 指 标, 特 别 关 注SUA 和γ-GGT 水平均升高者的管理和矫正, 这对预防和控制SUA 和γ-GGT 水平升高及其相关代谢异常性疾病的发生发展具有重要的现实意义。