补肾通络法治疗类风湿关节炎合并骨质疏松的研究进展

田杰祥 王钢 宋敏 王佳 魏勇 李平顺 董万涛 杜小正

1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000

2.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730000

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的风湿免疫性疾病，RA在全世界的患病率约0.5%～1.0%[1]，在中国约为0.42%，患病人数超过500万。遗传、环境、饮食、外伤、免疫、细胞因子等被认为是类风湿关节炎发病的主要病因[2]。骨质疏松是RA最常见的合并症，严重影响临床疗效和疾病预后，目前治疗的药物有很多，但有利有弊，特别是胃肠道的不良反应让患者难以接受，依存性差，而中医药的辨证施治和整体调节有其独特的优势，补肾通络法通过临床证实治疗类风湿关节炎合并骨质疏松疗效显著，故有必要研究，为临床积累经验。

1 补肾通法治疗类风湿关节炎合并骨质疏松的理论依据及源渊

1.1 肾虚是类风湿关节炎合并骨质疏松发生的关键

根据RA合并OP的发病部位及临床症状等特点，中医将其归为 “骨痹”“痹证”范畴。《黄帝内经》认为“肾者，主封藏之本，精之处也，其充在骨”，可见无论在生理还是病理方面，肾与骨都存在密不可分的关系。《医经精义》阐述了肾气足，肾精充沛，髓化生有源，骨质得养，骨质致密，坚固有力，肢体关节活动自如，反之，肾精亏虚，骨髓生化乏源，髓精不足，不能濡养筋骨，故出现骨筋萎弱，骨质破坏。明朝王肯堂曰：“痹病有风、有湿、有寒、有热……皆标也；肾虚其本也”，表明痹病之本在于肾。全国著名中医风湿大家焦树德教授认为，RA病机根本是肾虚，肾为元阴元阳之脏，肾虚日久，阴寒邪气易留居于肾，寒客日久，造成关节活动障碍。林昌松认为，肾气亏虚是 RA 发病的主要内在因素。现代医学研究表明，肾虚导致了RA合并骨质疏松的始终。

1.2 血瘀伴随类风湿关节炎合并骨质疏松发生的全过程

《灵枢·本藏》曰：“血和则经脉流行，营复阴阳，筋骨劲强，关节清利矣”，说明气血通畅对关节活动状体的重要性。《杂病源流犀烛·诸痹源流》“痹者，闭也”，明确指出气滞血瘀，经络痹阻是痹病发生的重要因素。《类证治裁·痹症》和《圣济总录》都指出瘀血阻滞，不通则痛，从而引起痹病疼痛。王清任提出“瘀血致痹”理论，林佩琴认为“痹久必有瘀血”。因此外邪侵袭，致使经络闭阻，气血不行，久而成瘀。现在医学认为RA患者存在血液流变学异常，患者血液循环发生障碍，可引起血液淤滞，静脉瘀阻，加重RA关节周围的微循环障碍，导致钙质吸收异常，从而损害了关节滑膜及骨组织，最终导致继发性骨质疏松的发生[3]。

基于类风湿关节炎骨质疏松多虚多瘀的病机特点，补肾通络法有坚实的理论基础和治疗依据，值得期待。

2 RA发生骨质疏松的原因

RA发生骨质疏松的机理可能与多种因素有关，一是促炎细胞因子会破坏正常骨代谢平衡，诱导破骨细胞分化，导致骨量丢失；二是与RANK-RANKL-OPG信号通路有关，通过阻碍成骨细胞的表达和代谢，调节破骨细胞的骨吸收；三是与不规范的治疗，特别是糖皮质激素的大量使用有关，导致骨质疏松；四是有关合并症，类风湿关节炎合并糖尿病以及其他代谢病的很多，增加了骨质疏松的发生概率；五是与活动度和运动有关，活动量下降，维生素D合成减少，也进一步促进骨质疏松的发生。滑膜炎和血管翳是RA的病理特征，骨侵蚀，骨质疏松贯穿于RA的始终。

3 补肾通络法干预RA合并骨质疏松的机制

3.1 调控成骨细胞和破骨细胞

通过调控成骨细胞和破骨细胞，调节骨代谢，作用于滑膜细胞，保护关节软骨。NF-κB在成纤维滑膜细胞分泌炎症因子中有重要作用，NF-κB是通过调节靶基因转录抑制成纤维滑膜细胞凋亡，减轻炎症[4-5]，淫羊藿苷使破骨细胞的产生受到抑制，从而降低骨吸收的效率，增强骨骼强度，预防骨质疏松症。Chen等[6]通过抑制NF-κBp65的表达来降低NF-κB的转录活性，缓解滑膜炎症。实验观察雷公藤多苷可以促进成骨细胞活性，抑制破骨细胞活化，从而来防治RA骨质破坏[7]。张莹莹等[8]研究认为益肾蠲痹汤具有促进成骨细胞增殖，抑制破骨细胞的增殖，达到防治类风湿关节炎骨质疏松的目的。

3.2 调节RANKL/RANK/OPG信号系统

近年来通过对信号通路的研究，发现中药通过信号通路靶向调节可以抑制RA骨质疏松。杜仲通过上调OPG/RANKL的比值，从而抑制骨吸收[9]。张梦颖等[10]的实验发现，青风藤醇提取液能影响CIA大鼠血清RANKL和OPG水平，延缓关节破坏的发生。六味地黄汤具有健骨强身的功效，其通过信号通路影响RA合并骨质疏松的治疗，疗效显著。薯蓣皂苷治疗RA可能通过抑制NF-κBp65的产生治疗RA骨质破坏[11]。通过研究姜黄素对RA破骨细胞分化中核因子-κBp65的影响，证实了姜黄素能明显抑制NF-κBp65的入核表达，防止关节破坏[12]。雷公藤内酯醇可能通过抑制TLR4/NF-κB的表达起到治疗RA的作用[13]。实验发现青藤碱可以降低NF-κBp65通路的活化，来治疗类风湿关节炎骨破坏。黄晓燕等[14]发现经过温肾降浊化瘀药治疗后，RA小鼠NF-κBp65蛋白及其mRNA表达降低，治疗RA合并骨质疏松；健脾养血祛风方可通过抑制TLRs/MyD88/NF-κB信号通路，维持细胞稳态，修复机体免疫屏障，取得良好的治疗效果[15]。我们目前正在研究补肾通络法通过NF-κB信号通路干预RA骨破坏的基础研究，以期可以提高更多的证据。

3.3 抑制促炎细胞因子在RA合并骨质疏松中的作用

抑制促炎细胞因子在RA合并骨质疏松中的作用，其中研究最多的是TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17等，在骨破坏、骨质疏松中也有重要作用。曹炜等[16]研究发现风湿清能降低血清炎症因子，减轻关节滑膜炎。杜仲叶醇提取物能抑制去势大鼠血清IL-6、TNF-α表达水平，减少骨质疏松的发生。研究发现左归丸通过影响炎症因子的水平，发挥抗骨质疏松的作用。乌龙丹能降低大鼠关节滑液及血清中炎性细胞因子的含量，从而抑制RA骨质疏松的作用[17]。

4 补肾通络法治疗类风湿关节炎合并骨质疏松的研究

中医治疗有其独特的优势，特别是辨证论治和整体观念在该病的治疗过程中发挥了重要作用。采取中医药治疗，可实现真正的标本兼治。“肾藏精生髓”是主骨的根本，清代陈士铎在《辨证录》中强调“治疗痹症之法不必祛邪，惟在补正”。《圣济总录》论治痹病“损其肾者益其精，此补益之大法也”，宋代陈自明云：“肾水亏损，不能滋养筋骨，……而筋痿痹”，方选六味丸治疗；国医大师朱良春教授治疗类风湿关节炎合并骨质疏松上擅用虫类药，以益肾壮督治其本，虫蚁捜剔治其标；名老中医熊继柏教授还特别提出治顽痹要重疏通的理念，常用补气、活血、通络之剂；国医大师周仲英教授并用藤类引经，注重虫类药物的应用。因此，治疗痹症应标本兼顾，扶正祛邪，而关键在于补肾益精，目前在临床上类风湿关节炎合并骨质疏松大多遵循痹证的经典疗法，以肾为本，兼活血化瘀。在临床上应用广泛，并取得了很好的临床疗效，刘洋[18]应用汤剂通过补肾壮骨、健脾益气治疗老年性骨质疏松，从而改善骨质疏松所致的疼痛症状。阮海军等[19]通过临床证实桂附地黄汤对本病有很好的治疗效果。包颖颖[20]用补肾活血壮骨方治疗老年性骨质疏松，具有显著的治疗效果。卢建华等[21]运用左归丸和右归丸证实对骨质疏松症患者有一定的治疗作用。林晓光等[22]运用温阳补肾汤发现该方能明显改善患者的疼痛症状。我科以补肾通络法为代表的方剂治疗类风湿关节炎合并骨质疏松，取得了很好的临床疗效，特别是在改善骨代谢和骨密度，改善疼痛和关节肿胀方面，效果显著。以补肾通络法为代表的的实验研究，目前也取得了一些研究成果，无论是中药单体还是方剂，从细胞因子和信号通络等方面也取得了进步，现代研究表表明补肾壮骨类中药及方剂能够改善骨代谢，抑制骨吸收、促使骨形成的功效。杜仲能抑制IκB的降解，降低TNF-α和IL-6表达水平，抑制炎症反应[23]。张静等[24]研究表明，补虚通络类中药能显著下调TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子的表达。沙鑫等[25]研究发现，活血类中药可通过下调Akt磷酸化水平来调控RANK/RANKL/OPG信号通路，从而起到干预骨质疏松的目的。我们以补肾通络法研制的骨痨愈康丸，主要功效为补肾活血、通络止痛，本方由鹿角霜、熟地、肉桂、龟板、全蝎、蜈蚣、黄芪、鸡血藤、三七、炮姜、青风藤、甘草、大枣共同组成。方中鹿角霜“温肾助阳，收敛止血”，熟地“滋阴，补血”为君药；肉桂、龟板“补火助阳，益肾健骨”为臣药；蜈蚣、全蝎、黄芪、鸡血藤、三七、青风藤“益气活血通络”共为佐药；甘草、大枣调和诸药为使，诸药合用，共奏补肾活血、通络止痛之功效。该药在我院临床广泛使用多年，对于缓解 RA症状、延缓病情进展、改善患者的生活质量和骨质疏松等方面，疗效确切，优势明显，且无明显毒副作用。

5 总结与展望

骨质疏松是RA临床治疗的难点和重点，中医药在RA合并骨质疏松的治疗方面积累了大量的实践经验，也取得了理想的效果，且辨证施治和多靶点多途径整体治疗有其独特优势和特色。通过临床和实验的研究也证实疗效显著，但其发病机制仍不完全清楚。因此，今后还需大规模大数据的观察和研究，也需要多学科交叉开展有成效的研究工作，为临床提供坚实的理论基础和详实的数据支撑，为开发药物提供帮助。