基于“肾痰”认识骨-脂代谢异常失衡在绝经后骨质疏松症发病中的作用

熊梦欣 向楠 薛瑶珺 朱伟 谭张奎 黄诗怡 张妍 周广文

1.湖北中医药大学中医临床学院，湖北 武汉 430065

2.湖北中医药大学针灸骨伤学院，湖北 武汉 430065

3.武汉大学健康学院，湖北 武汉 430065

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis, PMOP)是妇女绝经后因雌激素急剧下降，出现骨量低下、骨微结构退行性改变、骨脆性增加并极易发生脆性骨折的一种全身性代谢疾病[1]。据我国2018年流行病学调查显示，50岁以上人群骨质疏松症女性患病率为32.1%，65岁以上女性骨质疏松症患病率达到51.6%[2]，预计至2050年，中老年女性患病率将高达50%～70%[3]。骨质疏松症起病隐匿，又被称作“沉默的流行病”，往往在伴发骨质疏松性骨折等严重并发症后才得到重视、诊断及治疗，不仅使患者蒙受生理和心理创伤，高昂的医疗支出给社会和家庭造成严重的经济负担[4]。现代医学普遍认为，卵巢功能衰退导致的雌激素断崖式下降是PMOP发生的首要因素[5]，而围绝经期女性的骨代谢异常与脂代谢紊乱往往并见[6-7]，中医学则认为，PMOP发病在七七之年，此时“任脉虚，天癸竭”，其发病之本为肾虚，多从肾论治。课题组长期从事PMOP的临床与基础研究工作，认为肾虚则生痰，骨-脂代谢失衡是PMOP的重要发病机制，而骨-脂代谢失衡的病理产物是“肾痰”在骨质疏松症发病中的内涵之一[8-9]，治疗当补足肾气以化痰，方能达到“扶正以驱邪”的目的。因此，本研究拟基于“肾痰”探讨骨-脂代谢失衡在PMOP中的发病作用，以期丰富中医学防治PMOP的理论依据。

1 “肾痰”

1.1 “肾痰”理论渊源

早在《内经》中便有关于“痰”的记载，称其为“积饮”、“水饮”。“痰饮”一词，在《金匮要略?痰饮咳嗽病脉证治》中痰饮单独成篇，《伤寒沦》中也比较详细地记载了寒痰和热痰等痰病和痰证，并在理法方药诸方面都有论述，然而痰饮并提，且实际上是以水饮的病机证治为主，痰只是推类而及，二者并未明确区分。至宋代《仁斋直指方论》将痰饮分而论之，称其稠浊者为痰、清稀者为饮。元代医家王隐君提出“内外为病百般，皆痰所致”；同时期，朱丹溪亦提出“百病多有兼痰者”，并认为“诸病皆因痰而生”，该理论受到了后世医家的广泛阐发，使痰证致病理论日渐丰富[10]，明清时期，痰证学说逐渐完善。张介宾在《景岳全书·痰饮》中明确提出：“五脏之病，虽俱能生痰，然无不由乎脾肾。盖脾主湿，湿动则为痰；肾主水，水泛亦为痰，故痰之化无不在脾，而痰之本无不在肾”，开拓了后世医家治疗痰病的新观点；明代医家王节斋，认为痰的生成之本在于肾，提出“痰之本,水也，原于肾”，补肾火来治痰为“治痰之本”[11]。得到同时期医家李梴的认可并形成了“痰原于肾，动于脾，客于肺”的观点。《时方歌括》明确记载了“肾为生痰之源”，《脉诀刊误》中首次提出“肾痰”一词。随着秦汉、宋、元、明、清各代医家的发展，使“肾痰”相关理论在认识和治疗疾病的过程逐步延伸和完善，近代医家张锡纯认为“痰之本在肾”，当予以收敛闭藏之品，充盈肾精肾气则痰浊自去，是谓“肾之气化治，痰之本原清矣”，对后世认识和治疗疾病，有重要指导作用。

1.2 “肾痰”理论基础

生理上，肾主水，主调节一身之水液，《素问·逆调论》曰：“肾者水脏，主津液”。肾为一身元气之宅，机体气化之本，肾的气化作用参与机体精血津液的蒸腾利用和排泄，人体全身之水液必须在肾阳的蒸化下，像雾露一样散布于周身，达到濡润滋养作用。而代谢后的津液，也需在肾的气化作用下才能化为汗、尿液排出于体外。可见，肾的气化作用在精血津液的代谢过程中起决定作用。

病理上，肾气既衰，肾之气化温煦功能下降，而“痰本津液所化，行则为液，聚则为痰”，津液无以温化，痰即生。然 “痰之本，水也，原于肾”，“肾为生痰之根”，若肾气亏虚，气化无力，津液代谢失常，积聚于体内，泛溢成痰。若肾阳虚衰，水湿上泛为痰。肾主命门之火，可振奋脾阳，若命门火衰，则火不暖土，进而使水谷精微运化功能失常，遂生痰。肾阴虚，则阴虚生热，煎灼津液成痰。诚如《景岳全书》所言：“痰涎之作，必由元气之病”，痰的生成主要责之元气虚衰，治痰的法则以扶正为主；叶天士亦云“摄肾顾真，乃治痰之本”。肾痰不同于脾肺之痰，多属无形之痰，虽触之不及，闻之无声，但仍可随气流动，周身内外皆到，五脏六腑俱有，阻碍气血运行，影响脏腑气机，致使先天不得资，元阳之衰“雪上加霜”。故肾痰既是肾虚的病理产物，又是肾气进一步减退的因素，二者在生理上息息相关，病理上相互影响。

2 骨-脂代谢失衡是绝经后骨质疏松症的发病机制

2.1 骨髓微环境中成骨-成脂分化失衡是PMOP发生的重要原因

在骨髓微环境中，成骨细胞和脂肪细胞之间的动态平衡是维持骨-脂代谢平衡的基础，骨髓间充质干细胞 (bone mesenchymal stem cells ，BMSCs)的成骨、成脂双向分化失衡，是骨微环境中骨-脂代谢紊乱的根本因素。骨重建平衡有赖于各种骨细胞发挥生理功能，BMSCs是起源于中胚层的非造血干细胞，可同时向成骨、成脂、成软骨多重分化，并参与骨重建耦联过程，其自我更新功能对组织器官的内环境稳态和损伤修复具有关键作用[12]。BMSCs成脂分化能力增强，其成骨分化能力则相应减弱，脂肪组织增多，骨质减少则形成骨-脂代谢失衡的状态，是PMOP发生发展的重要机制之一。骨质的流失和骨髓脂肪化是绝经后骨质疏松的主要病理特征。骨髓脂肪组织(bone marrow adipose tissue，BMAT)由BMSCs分化而成[13]，其大量堆积导致骨髓微循环灌注障碍在 PMOP 的骨髓微环境变化中发挥重要作用，如刺激 OC 的活性，促进其生长，降低OB的活性及数量并抑制其分化。同时，BMAT可分泌多种细胞因子如脂联素、PPARγ促进成脂，对骨代谢产生不利影响。骨髓空间中，BMAT的数量和体积与成骨细胞存在明显竞争关系，BMAT的大量堆积将使骨小梁数量、体积减少，压迫髓内微血管，使髓内血流灌注降低，形成骨髓内缺氧状态，最终使骨矿物质沉积减少。总之，BMAT增加与PMOP的发生呈正相关[14]。此外，有学者对不同年龄段小鼠的BMSCs的生物学功能进行检测，结果提示老年小鼠的BMSCs的数目、增殖分化能力均弱于年轻小鼠，意味着当BMSCs衰老时，其成脂分化能力增强而成骨分化能力减弱[15]。

2.2 血脂紊乱加重PMOP的发生发展

大量研究表明，骨质疏松症和血脂紊乱的发病率均在女性绝经后明显增加[16]，高血脂往往与骨质疏松症并见[17]，虽然对于二者相关性的报道不尽相同，但多数研究报道提示血脂异常可能是PMOP发生的独立危险因素[18-19]。一项包括200名绝经后妇女的临床研究[20]显示，单因素Logistic 回归分析提示升高的LDL-C是骨质疏松症的危险因素；Li等[19]在两个不同遗传成分的独立观察性队列研究中发现，血液中LDL-C水平的遗传倾向与BMD的增加有关，且全身BMD水平与LDL-C呈负相关。且脂代谢与骨代谢之间多条信号通路具有关联性[21]，如Wnt/β-catenin通路、过氧化物酶体增殖物激活受体γ通路(peroxisome proliferatorsactivated receptorγ，PPARγ)通路、固醇元件调节蛋白通路信号通路、骨形成蛋白信号通路、氧化应激信号通路等同时在脂代谢和骨代谢中发挥着至关重要的作用。

2.3 脂肪组织与骨代谢的相关性

有调查[22]发现，体重与骨质疏松及其脆性骨折的发生率呈负相关，而人体体重的95%是肌肉和脂肪组织。女性在绝经后全身肌肉组织的含量与身体各部位的BMD显著成正相关，骨骼肌质量的下降通常伴随着脂肪组织的堆积，故增龄过程中体重减轻不显著[22]。且脂肪组织可承托并保护骨骼组织，还可以通过分泌脂肪因子、合成雌激素参与骨代谢的调控，维持一定骨量[23]。然而，随着分子生物学的快速发展，有学者发现，细胞自噬与机体白色脂肪含量呈正相关，且受到雌激素的调控，而绝经后妇女因雌激素水平下降而导致自噬活性相应降低，白色脂肪含量亦随之下降，导致对骨代谢的保护作用减弱，说明了过多的脂肪和较高的体重仍可发生骨代谢紊乱。

综上，骨-脂代谢失衡对PMOP具有重要的调控作用，不仅包含骨髓脂肪组织，髓外脂肪(血脂、皮下组织)对PMOP同样具有调控作用；脂代谢紊乱与骨代谢的相关性虽有不同说法，但总体看来，脂代谢紊乱之于与骨代谢是“弊大于利”的。

3 基于“肾痰”认识绝经后骨质疏松症的骨-脂代谢

3.1 从“肾痰”论治绝经后骨质疏松症的理论基础

中医学无明确关于PMOP的病名记载，根据其腰背痛、身高缩短、驼背、骨折等临床症状，可散见于“骨痿”、“骨枯”、“骨痹”之中。如《素问·长刺节论篇》曰：“病在骨，骨重不举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹”；《素问·痿论篇》云：“腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”皆是对其描述。肾为先天之本，主宰人体生长壮老已；妇女绝经后，则“任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭”，伴随着肾气衰减，肾气不固，封藏失职，气不化精，精不生髓，髓不养骨，《灵枢·邪气脏腑病形篇》记载“肾脉微滑为骨痿，坐不能起”；《灵枢·经脉》篇曰：“足少阴气绝，则骨枯”；《素问·痿论 篇》曰：“肾者，水脏也，今水不胜火，则骨枯而髓虚，故足不任身，发为骨痿，”《张氏医通》云“肾水既衰，则骨髓衰竭”，均是对“肾主骨生髓”，“肾虚则髓减骨枯”的具体阐述，为后世“肾痰”致骨痿奠定了理论基础。

随着明清时期医家对痰病理论的进一步认识和发展，对“肾痰”在骨有了更清晰的认识和明确的描述：《医碥·痰饮》云“寒痰属肾……骨痹，四肢不举”，“痰在腰肾，腰间骨节卒痛”，《医学入门》记载“痰聚于肾，多足膝酸软，腰背强痛，肢节冷痹骨痛，名曰寒痰，又名虚痰”，详细描述了“肾痰”在骨的症状表现，是谓“行动艰难，遍身疼痛，痰入骨也”。由此可见，肾虚生痰，痰浊入骨，则筋骨不利，腰背强痛，足膝酸软，发生PMOP。

3.2 从“肾痰”认识骨-脂代谢失衡在绝经后骨质疏松症中的发病作用

在某种程度上，BMSCs的成骨、成脂分化作用，与肾精功能相一致[24]，与肾阳、肾阴在功能方面皆有联系。肾阳对脏腑功能具有激发和促进作用，骨骼的生长发育也有赖于肾阳的激发，肾精促进机体生长发育最主要的表现在于肾气推动骨骼的发育，即“肾主骨”；BMSCs分化为成骨细胞，直至骨细胞，从而促进骨形成及维持骨的基本结构，与肾阳的部分功能相通，是“肾主骨”的体现[25-27]。肾阴可凉润脏腑形体官窍，肾阴足则有充足的津血以濡养骨骼，精生髓，髓居于脑及骨中，居于骨为骨髓，骨髓滋养骨，才能使骨骼保持坚固有力，维持骨的正常生理功能，且肾精能化赤为血，给骨骼提供充足的营养。相应的，BMSCs的生物活性功能下降，成骨细胞分化减少即肾精不足，骨髓生化乏源；成脂能力增强，骨髓脂肪组织堆积，即肾气不足，蒸化无力，“肾痰”在骨。

此外，现代研究表明，高脂血症的中医辨证分型中，痰证与其脂质水平呈正相关，血脂水平能有效体现痰证微观辨证，可作为痰证研究的生化物质基础或客观评价指标，用于痰证药物疗效和病程进退的判定[28]。基于以往的研究提示“脂代谢紊乱”与PMOP的发生发展具有明显相关性[6]，中医体质研究亦揭示了痰湿体质存在脂代谢紊乱的病理特征[29]，且有临床研究发现，痰湿质PMOP患者的发病与其体内多种不饱和脂肪酸的构成改变密切相关[30]，而痰湿质是PMOP患者发生10年髋部骨折的高危因素[31]，纠正痰湿体质进而降低PMOP患者10年髋部骨折发生率体现了“未病先防”。脾虚虽亦生痰湿多发肥胖，而肥胖患者因白色脂肪组织中芳香化酶的高表达继而增加了雄烯二酮芳香化，并最终导致雌激素高表达，部分减轻绝经后妇女的骨量丢失[32]。且PMOP脾肾阳虚证中痰湿质仅占10.53%[33]，可见，脾虚生痰并非PMOP的主要病理因素。诚如《脾胃论》言“大抵脾胃虚弱……脾胃则下流 乘肾……则骨乏无力，是为骨痿”。基于以上论述，课题组认为，“脂代谢紊乱”在PMOP发病过程中起到重要作用，其正与“肾痰”在PMOP发病中的作用相吻合。

基于“肾痰”在PMOP发病中的认识，课题组认为，治疗PMOP可从痰论治，且勿见痰治痰，而应辨证求根源，即“补肾化痰”。课题组负责人向楠教授融合骨脂丸(《本草纲目》)与黄瓜蒌丸(《丹溪心法》)加减而成的补肾化痰方作为临床治疗PMOP的基本方，并进行了一系列基础研究。课题组前期研究发现，PMOP 模型大鼠存在血脂代谢异常，而补肾化痰方可降低血清TC、TG、LDL-C、ADP 水平，提高瘦素水平，改善机体脂代谢平衡紊乱[9]。补肾化痰方同样可以通过上调BMSCs细胞体外钙化的成骨相关基因骨钙素(osteocalcin，OCN)- mRNA，抑制成脂相关基因脂 蛋 白 脂 肪 酶 (lipoprotein lipase，LPL)-mRNA 和 过 氧 化 物 酶 增 殖 物 激 活 酶 γ2(peroxisome proliferator-acticvated receptor γ2，PPARγ2)-mRNA的表达进而调控BMSCs的成骨成脂分化[8,34-35]。有学者基于“肾痰”论治多囊卵巢综合征[36-37]，采用补肾化痰法治疗该病疗效良好，与本课题组从“肾痰”论治PMOP体现了中医学异病同治之精妙。

补肾化痰方以淫羊藿与补骨脂合用，同为君药，发挥补肾益精、强筋健骨的作用，现代药理研究表明补骨脂-淫羊藿药对可以有效调节成骨细胞与破骨细胞分化增殖，维持骨重建耦联平衡[38]。菟丝子善于补肝益肾填精，坚筋骨，现代药理研究菟丝子黄酮可以通过介导去卵巢大鼠Wnt/β-catenin信号通路并调节相关因子水平，从而增加骨密度，改善OP相关症状[39]；补骨脂-淫羊藿长于补阳，菟丝子善于滋阴，三者相伍，共补肾之阴阳。全瓜蒌清化痰浊，具有降脂和改善血液循环的作用[40]，两者共为臣药。山楂善于消食化积痰，具有降压、降脂、抗氧化抗衰老等诸多作用[41]，《本草纲目》即言“老人腰痛及腿痛。用山楂、鹿茸(炙)，等分为末，加蜜做成丸子，如梧子大。”亦合补肾化痰的思想。红曲长于健脾消食、化瘀，《本草求原》云其“能走营气以活血，燥胃消食”虽未明言化痰，然胃喜润恶燥，燥胃之言亦属化湿之举，具有降血脂、降血压、降血糖、治疗骨质疏松等广泛的药理作用。山楂、红曲协同为佐药，以消积痰。全方以补肾药物为主，清痰之本源，辅以化痰降脂之品，共奏补肾益髓，化痰调脂之功。

综上所述，骨-脂代异常谢失衡在PMOP的发病中起着关键作用，“肾痰”致骨痿与骨-脂代谢失衡对PMOP的影响十分吻合，课题组前期的研究亦证明了从“肾痰”论治PMOP的可行性，因此，从“肾痰”入手，深入探索中医药防治PMOP的内在作用机制，不仅为PMOP的临床治疗提供新思路，同时也丰富了中医学痰证学说。在今后的研究中，应进一步挖掘中医学理论，结合运用现代分子生物学的理论成果，从微观层面丰富中医理论的科学内涵，为PMOP的防治提供更多的科学与理论依据。