强直性脊柱炎合并骨质疏松症的治疗研究进展

覃永婷 韦建勋 李柱海 吴有财

1 广西医科大学，广西 南宁 530021

2 广西壮族自治区人民医院脊柱外科，广西 南宁 530021

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)，也称为Morbus-Bechterew，是最常见的血清阴性(与HLA27相关)脊柱炎亚型之一[1]。骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种进行性系统性骨骼疾病，其特征是骨量低和骨组织微结构退化，从而导致骨质脆性增加，容易发生骨折[2]。OP是AS患者常见但未被充分认识的合并症，在接受筛查的AS患者中，OP的患病率超过50 %，由于OP的发病通常发生在AS诊断后的第30年至第40年之间，因此许多患者比传统的低骨密度老年患者年轻[3]。Klingberg等[4]的研究表明，AS患者患病10年后的骨质疏松症发生率接近25 %，而其中约10 %的患者出现椎体骨折。Chen等[5]对105例AS患者的脊柱骨折发生率进行研究，发现其中有27例(26 %)在基线检查时有椎体骨折。与大多数骨质疏松性脊椎骨折不同，AS的脊椎骨折可导致严重的神经损伤[6]。因此，建立AS患者因骨质疏松症导致的骨折一级预防和二级预防方案是非常有必要的。

尽管学术界在AS患者合并骨质疏松症的诊断及治疗方案等方面取得了一些进展。但目前有关研究表明[7]，仅有少数AS患者接受了OP的治疗，而且即使OP伴骨折的患者，也只有不到20 %的患者接受了降低骨折风险的治疗，其中老年妇女和丧失自理能力的患者治疗率尤其低。因此，找出最适合且容易被患者接受的OP的预防及治疗方案，对AS患者延缓疾病进展及提高生活质量是至关重要的。

1 AS合并OP的药物治疗

1.1 双膦酸盐类药物

双膦酸盐是目前治疗OP的一线用药，其确切的疗效也得到了公认，它主要是通过抑制破骨细胞活性来减少骨破坏，降低AS患者的炎症和骨髓水肿，并缓慢增加骨量。然而，双膦酸盐对抑制AS的进行性骨增殖、骨硬化以及降低椎体骨折的风险是否有效，尚不清楚[8]。前期有研究[9]发现双膦酸盐通过抑制骨钙蛋白的作用来改善骨密度，并且还可以发挥抗炎作用。Zhou等[10]对36项使用双膦酸盐治疗原发性骨质疏松症的研究进行的Meta分析，结果显示双膦酸盐能显著降低椎体骨折和非椎体骨折的风险。虽然还没有相关研究证明双膦酸盐能降低AS患者骨折的风险，但其用于治疗原发性骨质疏松症患者来预防椎体和髋部骨折的疗效已经得到了很好的证实，因此双膦酸盐类药物仍是AS患者合并OP的一线治疗药物。最新研究[8]发现，帕米膦酸钠是具有抑制TNAP和预防骨质疏松双重作用的药物。作为焦磷酸盐稳定类似物及最为广泛的抗OP药物，它能够抑制骨吸收，减少骨质流失，达到预防和治疗OP 的作用[11]。双膦酸盐类药物用于治疗原发性骨质疏松症的疗效得到了公认，但目前没有针对继发性骨质疏松症进行治疗的研究，因此限制了其对AS患者的推广。

1.2 TNF抑制剂

TNF抑制剂(TNFi)疗法目前被推荐用于治疗AS，其在治疗AS的同时，对OP也起到一定的治疗效果。有实验和临床证据[12]表明TNF-α与破骨细胞的发育有关，但是对成骨细胞形成的直接作用仍存在争议，总的来说，TNF-α能够抑制成骨细胞的分化。抑制TNF-α可以降低AS中椎骨的炎症反应和骨髓水肿，并在短期内与脊椎骨量的增加有关，最近发表的两项荟萃分析[13](每项纳入20项研究)表明，抑制TNF-α可能会减缓AS中骨结构的渐进性变化，从而改善骨密度。一项随机对照试验[14]表明，患者在病程早期就开始使用TNFi，经过8年的治疗，病情进展缓慢，OP的发生率较对照组低。Haroon等[15]进行的一项Meta分析中，纳入了7个队列研究和1个随机对照试验，共有568名患者，结果显示TNFi可增加AS患者腰椎和股骨颈的骨密度，并将股骨颈的骨密度水平维持长达2年，经TNFi治疗1年后，腰椎骨密度增加了5.1%，2年后增加了8.6%，股骨颈骨密度显著改善1.8%，2年后提高2.5%。Li等[16]对采用TNFi治疗患者的研究显示，与柳氮磺胺吡啶治疗的患者相比，TNFi治疗的患者腰椎和髋关节的骨密度显著增加，TNFi治疗组的骨吸收标志物也显著减少，骨形成标志物增加。英夫利昔单抗是常用的TNFi药物，在一项治疗279例AS患者的III期随机临床试验中[17]，服用英夫利昔单抗24周时，患者脊椎骨密度增加了2.5%，髋部骨密度增加了0.5%，而服用安慰剂的患者脊椎骨密度和髋部骨密度分别增加了0.5%和0.2%，两者有显著差异。另外，Li等[18]通过检测治疗AS前后的骨代谢指标发现，骨特异性碱性磷酸酶、β-胶原蛋白特殊序列等指标均降低，表明英夫利昔单抗对AS患者骨代谢指标有明显的改善效果。因此，TNFi在AS患者的治疗效果方面表现令人鼓舞。但是TNFi对以AS的结构损伤为特征的骨增殖的影响尚不清楚，因此需要进行前瞻性对照试验来具体评估TNFi在降低骨折风险方面的疗效，评估TNFi治疗后骨密度的改善是否转化为AS患者临床预后的改善。

1.3 甲状旁腺素及其类似物

PTH根据给药方式不同而发挥不一样的功效。连续使用PTH会导致骨骼重塑增加并伴有骨质流失，而间歇性、每日、小剂量的PTH使用具有骨合成代谢作用[19]。特立帕肽(teriparatide)是美国首批获批准的同化类骨质疏松药物，并显示出超越传统抗吸收疗法的疗效[20]。特立帕肽诱导成骨细胞的产生并抑制成骨细胞的凋亡，从而引起骨微结构和强度的迅速增加[21]。相关研究[22]表明，特立帕肽对骨质疏松引起的多发性和严重椎体骨折更为有效，在非椎骨骨折中，与安慰剂相比，治疗19个月后，特立帕肽20 μg/d的治疗使非椎骨骨折的风险降低了53%(P=0.02)。巴罗旁肽(abaloparatide)是一种合成的34个氨基酸肽，与甲状旁腺素的肽具有相同的结构，它激活相同的PTH-1受体，像特立帕肽，但其与具有更大亲和力的G蛋白依赖构象(RG)受体配置，可显著提高骨密度，椎体骨折和非椎体骨折均有所减少[23]。在睾丸切除术诱发的骨质疏松雄性小鼠中，Chandler等[24]用巴罗旁肽治疗八周后结果显示骨质疏松症较前改善。与特立帕肽一样，巴罗旁肽同样会导致高钙血症的发病率增加。但以上两种药物在AS患者OP治疗的研究较少，其有效性及安全性还需进一步的研究。

1.4 IL-17阻断剂

骨代谢是由成骨和破骨两方面作用平衡调节的，当以破骨为主的平衡失调时可引起骨质疏松的发生。在炎症过程中，免疫细胞释放多种细胞因子，包括TNF、IL-1、IL-6和IL-17，这些细胞因子参与了有利于破骨细胞功能和骨吸收的平衡转移。最近，Mansoori[25]等发现了IL-17/IL-23通路在AS的发展和持续中的关键作用。有研究表明[26]，AS 患者血清IL-17水平还能在一定程度上反映患者的疾病活动程度。除了在AS的发病机制中起作用外，IL-17也在骨质疏松症中发挥作用，通过上调N-钙粘蛋白和抑制典型Wntsignalling(Wnt)信号导致骨丢失增加，抑制成骨细胞的激活[27]。但是，最近的报道[28]表明，IL-17对成骨细胞及其间充质前体具有直接的骨促进作用。抑制IL-17可减少炎症和HLA-B27大鼠体内模型中的骨形成这一结果，为这种细胞因子在骨表现中的重要性提供了进一步的证据[29]。因此IL-17阻断剂最近被用于AS的治疗，但是关于IL-17阻断剂对骨密度的影响的数据有限，对骨转换标志物和骨折风险的影响尚不清楚[30]。因此，IL-17拮抗剂能否预防与AS相关的骨质疏松症，仍需要更长时间的随访以及长期的对照研究来验证。

1.5 其它药物

1.5.1钙和维生素D:维生素D对调节钙稳态、骨骼代谢和免疫系统至关重要。目前还没有指南推荐通过额外补充维生素D来预防或治疗合并有骨密度下降的AS患者，但是钙和维生素D的补充一般应同时使用，作为那些可能缺乏这些营养素的人和抗骨质疏松药物的辅助治疗[31]。早期对AS中维生素D的研究[32]大多表明AS患者血清中25(OH)D浓度低于健康对照组。在最近的一项由Klingberg等[33]进行的研究中，发现血清25(OH)D水平与AS症状持续时间呈正相关，但与疾病活动、骨形成、骨密度或椎体骨折无关。由于维生素D缺乏会导致继发性甲状旁腺功能亢进和骨丢失增加，增加骨质疏松症的风险，因此监测和补充维生素D在AS的治疗中具有重要意义[34]。有研究[35]表明，AS患者的骨转换指标中血清25(OH)D降低和β-交叉蛋白水平升高表明继发性OP的高风险。总的来说，钙和维生素D联合其他药物的合理应用，将增加OP患者的临床获益。

1.5.2核因子kappa B配体受体激活剂：核因子kappa B配体受体激活剂(receptor activato nuclear factor kappa B ligand，RANKL)的完全人源性抗体，是一种较新的抗再吸收剂，RANKL由成骨细胞分泌，是破骨细胞骨吸收的主要激活因子，可模仿骨保护素(osteoprotegerin, OPG)的作用，由于RANKL和其信号受体RANK或Decoy受体OPG异常可导致骨性疾病，如骨质疏松症，RANKL/RANK/OPG系统对骨吸收至关重要[36]。狄诺塞麦(denosumab)是一种抗RANKL的单克隆抗体，也是一种抗再吸收剂，因为它可以抑制破骨细胞的活性[37]。从雌激素到双膦酸盐到Denosumab，有许多临床干预措施可防止破骨细胞的骨质流失[38]。Denosumab是众所周知的用于OP治疗的有效生物制剂，在治疗活动性RA患者的6个月和12个月后，其在腰椎和髋部的骨密度显著增加[39]。但是，目前Denosumab治疗AS低骨密度的潜在益处尚不清楚，因此不建议使用Denosumab作为AS骨质疏松症的一线治疗，仍需要相应的研究进一步证实该药在AS患者OP中的应用价值。

1.5.3非甾体抗炎药：炎症已被证明会引发骨质流失，参与炎症的促炎细胞因子可影响破骨细胞和成骨细胞的活性，导致全身性骨丢失。非甾体类抗炎药(NSAIDs)是AS的最初治疗方法，显然在减轻症状方面效果很好[8]。非甾体抗炎药对骨形成的抑制作用与其抑制环氧合酶活性和抑制前列腺素合成的能力有关。根据英国的全科医学研究数据库数据显示[40]，非甾体抗炎药的使用可使AS患者的临床脊椎骨折风险降低30%。这一发现的机制尚不清楚，需要进一步了解非甾体抗炎药如何降低椎体骨折风险。在多变量分析中，基线使用非甾体抗炎药可以减少髋部骨量的丢失[41]，因此非甾体抗炎药对控制AS患者OP的进展有一定的作用。

1.5.4硬化蛋白：硬化蛋白是一种骨细胞来源的糖蛋白，具有调节成骨细胞的骨形成作用，主要受机械负荷的调节，负荷增加会降低硬化蛋白的分泌，通过与受体LRP5/6结合，硬化蛋白抑制了典型Wnt信号通路的激活，从而抑制骨形成[42]。Wnt是成骨细胞形成骨的关键调控途径，通过诱导其拮抗剂Dickkopf1(DKK1)和硬化蛋白而被促炎性细胞因子下调。Romosozumab是一种人源化的骨硬化蛋白单克隆抗体，它与骨硬化蛋白结合，导致骨密度显著增加[43]。在一项纳入7 180名绝经后骨质疏松妇女的3期骨折终点试验[44]中，每月使用Romosozumab 210 mg，持续12个月，可使椎体骨折发生率降低73%。

2 AS合并OP骨折的手术治疗

大多数老年AS患者的骨量会降低，因此，OP被认为是常见且严重的并发症，轻微创伤就容易发生骨折，严重影响患者的工作及生活[45]。在AS的早期阶段，纤维环和髓核出现软骨样化生和钙化，使椎间盘成为最薄弱的部位。在较晚期，骨质减少合并骨化将该区域转移到椎体作为主要骨折部位。根据WHO的研究[19]，AS患者的平均年龄为38.9岁，骨质疏松症的患病率为25%，而椎骨骨折的患病率为43%。AS伴骨质疏松症患者脊柱受伤后所致骨折往往不稳定，且患有AS骨折的患者的并发症和死亡率增加，一般首选手术治疗[46]。AS患者合并有神经功能损害或椎体失稳都是外科手术干预的指征，非手术治疗应限于有禁忌症的病例，如全身健康状况差或合并有其他疾病无法进行全身麻醉[43]。与非手术治疗相比，手术治疗所提供的坚强的内固定、彻底的神经减压，使患者能尽早下床活动，大大减少了患者卧床相关并发症。对于有骨质量下降或骨质疏松症的AS骨折患者，在内固定方案选择时，荷载应分配给更多的螺钉和(或)采用骨水泥螺钉。

3 展望

随着AS患者病情的进展，OP及相关并发症的发生常难以避免。虽然目前对于治疗OP相关药物研究取得了一定的成果，但是各种药物的作用机制尚未得到完全证实，对于药物相关副作用的管理仍存在挑战。另外，单药的治疗常很难做到在治疗AS的同时有效地预防或控制OP的发生发展，因此应该考虑联合用药。但是联合用药的安全性及合理方案的确定亟待解决，如何在控制AS患者病情进展的同时减少骨质疏松症发生的风险，这些问题仍需要通过进一步的研究来探索。