2型糖尿病患者FRAX评分与年龄、体质指数及股骨颈骨密度相关性的Meta分析

王泰坤 黄可 刘佳* 唐毓金* 张智海

1. 右江民族医学院附属医院，广西 百色 533000

2. 右江民族医学院，广西 百色 533000

3. 中国中医科学院北京广安门医院，北京 100053

近年来，老年2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者骨质疏松性骨折和主要骨骼部位(髋部、膝部)骨折的高发生率及防治工作逐渐受到社会人群的高度重视。2型糖尿病患者发生骨折的风险相对于非糖尿病人群的风险更高，引起2型糖尿病患者成骨分化和破骨吸收之间的转换异常导致骨折风险更高的作用机制主要包括血糖水平升高、体内晚期糖基化终末产物增多、胰岛素水平下降或作用效果缺陷、胰岛素样生长因子1水平降低、氧化应激反应和促炎细胞因子增加等，从而可以诱发成骨细胞和破骨细胞的表达和功能异常、继而骨折的风险加大。另外，部分降低血糖药物的临床应用也可使得骨折风险增加，如胰岛素、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitors, SGLT-2i)[1]。此外，2型糖尿病患者由于低血糖发作、糖尿病慢性并发症或者髋部肌肉关节功能明显下降，且耐力减退所引起的跌倒发生风险的明显增加也可导致骨折的发生。张尧等[2]、宋晓飞等[3]研究表明2型糖尿病增加患者骨质疏松的患病率、会降低患者骨密度、增加患者发生骨折的风险，所以准确评估其骨折风险并进行早期临床干预对于预防骨折极为重要。然而对于WHO所推荐使用的骨折风险评估工具(FRAX)在评估2型糖尿病患者的骨折风险中的应用也是一直存在某些争议：辛莹等[4]研究显示FRAX软件可能低估了老年男性2型糖尿病患者的骨折发生风险；张娟等[5]研究表明FRAX可以较为准确地评估和预测新疆地区T2DM患者的骨折风险概率并可以推广使用；王东岩等[6]研究发现在40岁以上2型糖尿病患者中，采用骨折风险评估工具对患者髋部骨折风险的预测准确性较高，尤其是年龄较小、骨密度值较大、男性等患者；俞海燕等[7]和焦培林等[8]研究均表示应该将糖尿病单独作为危险因素并纳入FRAX评分软件中。故现有的FRAX软件中所涵盖的骨折危险因素对于这类患者的针对性应用价值不太明确，或其他危险因素未纳入评分表中使得FRAX评估2型糖尿病患者骨折风险不太准确，还需进一步完善。本Meta分析在现有的随机对照性研究基础上纳入近期文献，仅比较、分析和探讨FRAX所涵盖的年龄、体质指数、股骨颈BMD在2型糖尿病患者和非糖尿病患者人群中的差异显著性，从而评定这三个危险因素在骨折风险评分表中的针对性应用价值。

1 材料和方法

1.1 文献检索

通过使用计算机检索PubMed、FMRS、中国知网、万方等数据库自建库以来到2020年10月关于应用FRAX评估2型糖尿病患者骨折风险的病例对照研究，检索主题/关键词：FRAX、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)、骨折(fracture)，检索式用AND连接。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象为2型糖尿病患者与同期体检的非糖尿病人群；②研究类型为病例对照试验；③试验方法为应用FRAX软件评估两类人群的骨折风险；④可以提取所需指标的文献。排除标准：①重复发表的、非病例中进行对照性研究的学术文献；②未提供所需研究数据的文献；③动物实验。

1.3 文献筛选与质量评价

根据本Meta分析的主题或关键词检索文献，依次按照阅读题目、摘要、全文的步骤仔细阅读筛选并排除文献，剔除不符合纳入标准的学术文献，文献筛选流程见图1。经检索并挑选后所纳入文献均为病例对照性研究，故按照NOS量表分析评价所有纳入研究的偏倚风险。所纳入的12篇文献中，2篇学术文献得分为6颗星，4篇学术文献得分为7颗星，5篇学术文献得分为8颗星，1篇学术文献得分为9颗星。评分结果均为6颗星以上，纳入的学术研究质量较高。具体评分如表1所示。

表1 NOS量表质量评价Table 1 NOS scale quality assessment

1.4 文献研究相关数据提取

详细阅读全文，提取研究基本信息(作者、年限)、研究类型、研究调查范围、研究调查对象的资料来源、观察指标。数据提取的指标包括：2型糖尿病患者和非糖尿病人群的年龄、体质指数、股骨颈BMD。

1.5 统计学处理

运用RevMan 5.3软件对提取的数据进行Meta分析。对于计量资料以加权均数差(weighted mean difference，WMD)和95%可信区间(confidence interval，CI)为效应指标进行分析，P<0.05表示差异有统计学意义。在合并研究时异质性检验采用I2检验，当研究无统计学异质性时(P>0.05,I2≤50%)，采用固定效应模型进行分析。若出现统计学异质性(P≤0.05,I2>50%)，采用随机效应模型，并尽可能找出异质性来源，敏感性分析处理判断Meta结果的稳健性。Meta分析结果以森林图展示。

2 结果

2.1 文献检索纳入及数据提取结果

文献检索纳入及数据提取结果见表2。

表2 纳入文献的基本信息Table 2 The characteristics of included

2.2 年龄

与年龄有关共有8篇文献，3 106例2型糖尿病患者与3 042例非糖尿病人群纳入研究，各研究之间存在显著异质性(P<0.000 01，I2=89%)，采用随机效应模型，效应量合并分析指标选用SMD。结果显示年龄这一危险因素在两组研究对象中的差异无统计学意义[SMD=0.11，95%CI(-0.05～0.28)，P=0.18]，见图2。

2.3 股骨颈BMD

与股骨颈BMD有关共有7篇文献，1 227例2型糖尿病患者和1 929例非糖尿病人群纳入研究，各研究之间存在显著异质性(P<0.000 01，I2=94%)，采用随机效应模型分析，效应量合并分析指标选用SMD。结果显示股骨颈BMD这一差异在两组研究对象中无统计学意义[SMD=0.14，95%CI(-0.18～0.46)，P=0.40]，见图3。

2.4 体质指数

与体质指数有关共有9篇文献，4 674例2型糖尿病患者和48 858例非糖尿病人群纳入研究，各研究之间存在显著异质性(P<0.000 01，I2=93%)，采用随机效应模型分析，效应量合并分析指标选用SMD。结果显示体质指数BMI在2型糖尿病患者中较高，差异有统计学意义[SMD=0.37，95%CI(0.22～0.53)，P<0.000 01]，见图4。

2.5 敏感性分析

在各个研究分析指标所纳入的几篇文献中剔除1个样本量较少的研究，得出OR、95 %CI、P值结果与剔除文献前的数值结果基本一致。

2.6 发表偏倚

体质指数(BMI)是所有分析指标中纳入文献量最多的，所以用该指标的漏斗图分析发表偏倚，结果发现漏斗图基本对称，无明显发表偏倚。见图5。

3 讨论

2 型糖尿病是一种临床常见的慢性代谢性疾病之一，以高血糖为主要特征，由于其病程漫长，病情无法根治，往往需要接受长期甚至终身治疗。由于2型糖尿病患者的血糖持续处于高水平状态，其机体内分泌激素水平和物质代谢过程发生紊乱，加上2型糖尿病患者多为中老年人群(近年来该疾病也有年轻化趋势)，其对营养元素钙的吸收利用能力减弱，容易伴发骨质疏松症。骨质疏松症患者发生骨折的概率约为正常骨密度人群的4倍[6]，骨折发生后会对患者的病情控制(依从性下降)和生活质量带来严重不良影响。因此有必要做好2型糖尿病患者骨折发生风险的评估和监控工作，从而预防其骨折的发生。

目前我国社会人群中2型糖尿病患者数量庞大，但由于我国医疗资源分配公平性较差(地区医疗水平差异明显)，所以人体骨密度的检查无法做到人群普及，继而我们亟需寻求简洁合理的评估方法来指导临床早期的干预措施。自2008年FRAX评分系统被世卫组织推荐使用以来，FRAX软件已经收录了被评估对象的性别、年龄、体质指数这三个基本因素及其他7个独立的临床危险因素(暂未涉及糖尿病相关影响因素)。据报道，该系统已在欧美等国家的骨质疏松防控工作中得到广泛应用，并且根据本国国情制定相应的FRAX干预阈值以指导临床工作。尽管如此，在将FRAX应用于评估2型糖尿病患者骨折风险的适用性一直存在争议，极少数研究显示现有的FRAX可以较为准确地应用于限定某些条件下的2型糖尿病患者，但多数研究表明FRAX软件在这一慢病患者骨折发生概率的评估上具有局限性，据临床数据观察发现糖尿病病程长的患者发生骨折的可能性较大，所以糖尿病的自身疾病特点及其对人体多组织器官功能指标的明显影响也造成评估工作难度加大。因此我们认为疾病本身就是骨折发生的一大危险因素，并且差异性显著的疾病相关危险因素(异常指标)也可纳入评分系统，此工作还需大量的研究证据支持。

本次录入的文献数据研究分析结果显示FRAX评分系统中的股骨颈骨密度和年龄两个指标在T2DM患者中的差异无统计学意义(P>0.05)。并且目前已有一些相关的文献研究显示FRAX和FRAX/BMD对T2DM患者骨折风险的估计和预测价值基本相同，所以也能够在未获得骨密度指标的情况下对其骨折风险进行评估。然而目前有关2型糖尿病患者BMD变化的研究结果不一，可能因试验设计、病例选择以及骨密度的测定方法和部位不一所导致，本研究所提取的数据是股骨颈部位的骨密度数值，但也有研究表明T2DM腰椎BMD的变化差异具有统计学意义，在临床上老年患者的骨密度本身也存在较为明显的下降趋势，这也是评估骨折风险增加的重要指标，所以在应用FRAX预测T2DM患者骨折风险时是否纳入骨密度指标及具体到人体某一重要部位骨密度数值仍亟需进一步探索研究。而年龄应体现在病程长短这一因素上，仅年龄关联性不大，可与患病时间及老龄人群骨骼基础状态有关。而BMI过高即肥胖与骨质疏松的关系密切，主要表现为骨骼细胞与脂肪细胞都来源于骨髓间充质干细胞，而在老年患者体内骨髓细胞分化为脂肪细胞比例增加，成骨-破骨细胞功能平衡倒向破骨细胞一侧，从而引起骨细胞生成减少且吸收增多，进而发生骨质疏松导致骨折。且本研究的体质指数BMI的差异性具有一定的临床统计学研究价值(P<0.05)，表明T2DM患者的BMI指标在临床应用FRAX评估其骨折风险中有着明显的应用价值。

此外，FRAX系统对于确定2型糖尿病患者骨折发生风险的干预阈值还受糖尿病病程长短、地域、性别等其他因素的影响，目前仍然还处于一个探索和完善的进程中。由于本文献研究所纳入的研究对象范围分布比较广，且性别等其余有关危险因素数据不完善或比较少，文献之间的样本数量差距较大，纳入的文献也存在较大异质性，纳入的文献较少等多种客观因素，因此无法对其进行更多相关危险因素的整体分析及单个因素的亚组分析，这都将构成本研究的一个局限性。因此FRAX评分系统现涵盖的危险因素是否有效用于T2DM患者评估、是否还需纳入其他差异性显著的危险因素以及具体应该加入哪些危险因素等这些问题，在未来研究中还需广泛的病例对照研究和分析总结，方可使FRAX工具真正广泛有效地应用于评估2型糖尿病患者的骨折发生风险，这对于保证数量庞大的糖尿病患者的生活质量和身心健康极为重要。