卒中后抑郁中医治疗及其机制研究进展

吕 红,赵凌霄,闫咏梅

(1. 陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000；2. 陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000)

卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是继发于脑卒中后的一种最常见的精神障碍类疾患，主要临床表现为情绪低落、兴趣减退、淡漠迟钝、食欲减退等，甚至出现幻想、妄想、自杀等心理倾向及行为[1]。其发生机制众说纷纭，尚无定论，目前研究最多的是“原发内源性机制”和“应激反应性机制”两种假说[2]。原发内源性机制即神经生物学机制，主要包括单胺类神经递质学说、神经营养因子学说、炎性反应学说、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)失调学说、脑-肠轴失衡学说等[3-4]。应激反应性机制即社会心理学机制，与患者情志、心理状态密切相关。流行病学调查显示脑卒中患者抑郁发病率超过1/3[5]，其中3个月内发病率可高达58.6%，并呈逐年上升的趋势[6]，且伴有抑郁的脑卒中患者致残程度及病死率更高[7-8]。目前临床常规治疗多用西医类抗抑郁药，但其不良反应大、赖药性强、易反复、安全性饱受争议，因此寻找更加有效的治疗方案亟待解决，亦成为现今中西医神经内科医师及学者们研究的热门话题。

目前大多中医医师认为PSD是“因病致郁”，其病机是基于中风脏腑阴阳失调，气血逆乱基础上，加之情志不调，导致肝郁气滞，痰瘀互结，上扰心脑而致[9]。中医在治疗PSD方面有着很好的疗效，且规避了西药不足之处，深受患者信赖。目前中医研究更加深入，许多学者通过临床试验及动物实验证实中医方法可通过调节人体生理病理机制以达到治疗效果。笔者查阅近5年文献，总结中医治疗PSD及其机制研究进展，以图临床医师更方便快捷地寻找到靶向、高效、针对性治疗方案，及时解除患者痛苦，现综述如下。

1 中医治疗PSD及其机制研究进展

1.1中药复方通过调节神经生物学机制治疗PSD

1.1.1中药复方通过改善单胺类神经递质治疗PSD 在PSD的众多发病机制学说中，“单胺类神经递质”学说目前认可度最高。有大量研究发现卒中后5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)等单胺类神经递质降低与PSD发生密切相关[10]。中药复方可通过调节单胺类神经递质而治疗PSD。陈慧敏[11]采用解郁煎(有补益脏腑、祛痰解郁、活血化瘀)治疗34例PSD患者，对照组予草酸艾司西酞普兰治疗，结果显示2组治疗后血清NE、5-HT水平较治疗前明显升高，治疗组总有效率为97.06%，高于对照组的73.53%，说明草酸艾司西酞普兰、解郁煎均可通过升高NE、 5-HT改善PSD患者抑郁症状，解郁煎改善症状效果更明显；对照组出现的便秘、口干、恶心呕吐、食欲减退等不良反应，治疗组患者并未出现不良反应，说明解郁煎较西药草酸艾司西酞普兰不良反应少。一项随机双盲对照临床观察试验结果显示：疏肝安神方可有效改善肝气郁结型中重度PSD患者抑郁症状、中医证候、神经缺损功能，且可明显升高血清5-HT、NE含量，作用时间较西药更长、安全性能更高[12]。吴春岚等[13]采用酶联免疫吸附(Elisa)法及聚合酶链式反应(PCR)技术检测氟西汀及逍遥解郁方低、高剂量连续灌胃28 d的50只PSD模型大鼠血清5-HT及海马5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)、5-羟色胺2A受体(5-HT2AR)含量，结果显示逍遥解郁方可通过上调5-HT1AR mRNA，下调5-HT2AR mRNA表达来增加PSD大鼠5-HT含量、改善抑郁症状。陈劲新等[14]研究发现脑心通胶囊(具平衡阴阳、调节气血、化瘀通络效果)可通过升高5-HT、NE水平治疗PSD，且其抑郁复发率为3.33%，显著低于常规治疗组的21.43%，药效更持久、预后更佳。药理试验研究证实该药可降低血液黏度、增加脑部血流供应，而较常规治疗疗效更好、药效更持久的原因可能是：脑心通促进脑血流供应脑组织，而使受损病灶修复、突触恢复、传导通路重新建立，有利于单胺类神经递质的释放及功能恢复，而西药是通过单纯增加体内单胺类神经递质的含量达到治疗目的。

1.1.2中药复方通过改善神经营养因子治疗PSD“神经营养因子假说”认为脑前额叶皮质和海马损伤，大量的神经元凋亡，导致神经营养因子降低，最终造成抑郁的出现。有研究显示，调节情绪的海马及皮质区神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)下降，则会引起PSD发生[15]。大量临床及动物研究显示中药复方可通过增加BNDF、NGF含量、海马酪氨酸激酶受体B(TrkB)表达、ERK-CREB-BDNF信号通路表达等来促进神经元恢复及可塑性，改善PSD患者焦虑、抑郁症状，提高学习记忆能力，增强神经功能恢复。许可可[15]使用黛力新联用解郁丸干预36例PSD患者，对照组予黛力新，结果提示解郁丸联合黛力新治疗肝郁脾虚型PSD较单纯使用黛力新效果更好(总有效率91.7% vs 63.9%)，且能更好地升高BDNF水平而发挥抗抑郁作用；安全监测及不良反应记录显示治疗组未出现任何不良反应，但对照组出现失眠、口干、轻微头痛等不良症状，故中药解郁丸较西药黛力新在治疗PSD时不良反应发生率更低，安全性能更高。蔡丽[16]通过随机双盲对照试验结果显示，具有滋阴补肾、活血祛瘀、豁痰解郁功效的神经复元方可提高BDNF含量，修复神经功能缺损及有效改善PSD患者的抑郁症状(总有效率94.8%)和焦虑症状(总有效率73.7%)。蔡丽[16]研究发现，神经复元方可改善PSD患者的抑郁状况，促进患者神经功能恢复，改善日常生活能力，机制可能与显著提升海马BDNF含量及其特异性高亲和力受体TrKB mRNA表达，增强海马神经元突触可塑性，显著提高海马齿状回DG区的突触可塑性相关蛋白(SYNI)和SYNA表达水平有关。李宝玲等[17]研究发现疏脑解郁汤(其活血理气、疏肝解郁、化痰宁心功效)可明显增强PSD大鼠海马BNDF、Trkb、NGF的表达，改善PSD大鼠的抑郁症状。赵兵兵[18]研究发现解郁宁神汤可通过ERK-CREB-BDNF信号通路促进BDNF含量增加，保护神经元存活，改善郁火脾虚型PSD大鼠抑郁行为。

1.1.3中药复方通过调节炎症因子治疗PSD 脑卒中发生后往往伴随着一系列炎性反应，炎症因子在其发生发展过程中起着非常重要的作用。有研究发现作为脑卒中最常见并发症之一的PSD，亦与炎症因子密切相关[19]。王旭生等[20]发现PSD模型大鼠海马IL-1β、TNF-α mRNA表达及血清IL-17A水平均较卒中模型大鼠高。中医所描述的“气、痰、瘀、火”致病因素与西医PSD炎性反应病理因素有相通之处，研究显示使用“疏肝解郁理气、化痰祛瘀清热”等法可以降低PSD患者血清炎症因子水平，防止其通过血脑屏障进入神经系统，抑制炎症级联反应，调节全身免疫反应，从而起到对抑郁等负性情绪的调控作用。梁婉桂等[21]选取100例PSD患者进行随机分组，治疗组予行气解郁方(有疏肝解郁、清心安神功效)，对照组予氟哌噻吨美利曲辛片，治疗7周后结果显示2组汉密尔顿抑郁量表(HAMD)得分、神经功能缺损评分(NIHSS)得分、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF-α)水平均显著低于治疗前，且治疗组各指标水平显著低于对照组，其总有效率为96.0%，高于西药对照组的80.0%，提示行气解郁方较氟哌噻吨美利曲辛片改善PSD患者血清炎症因子水平、缓解神经功能、抑郁症状效果更佳。王秋烨[22]研究发现,使用“疏肝理气、清热化瘀法”治疗PSD 患者2周后血清炎症因子水平均显著降低、各项评分均有改善，且改善趋势愈加明显，这种优势一直保持至第8周。赵宾彦等[23]观察了疏肝解郁活血通腑法治疗PSD的临床疗效及对血清炎症因子的影响，纳入94例PSD患者，在常规治疗及康复基础上加用大柴胡汤合桂枝茯苓丸(疏肝解郁、活血通腑)治疗，结果显示该法可通过降低患者血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)和TNF-α的水平而达到治疗PSD效果。

1.1.4中药复方通过调节HPA轴治疗PSD 下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA 轴)属于神经内分泌系统重要组成部分，其可参与协调人体的情绪、行为及神经系统内环境稳态。研究发现HPA轴异常激活是PSD发生的原因之一[24]。聂本刚等[25]研究发现PSD患者血浆皮质醇(Cor) 、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)的含量明显高于非PSD患者和正常人。李钰婷等[26]将60只PSD模型大鼠随机分为正常对照组，模型组，氟西汀组，解郁安神颗粒组，柴芍安神解郁颗粒高、低剂量组，连续灌胃8周后，柴芍安神解郁颗粒高、低剂量组大鼠旷场试验行为学评分均增高，血清中CRH、ACTH、CORT含量均下降，海马BDNF含量、磷酸肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶(Akt)、核糖体蛋白S6激酶α1(RPS6KA1)蛋白表达增加，提示柴芍安神解郁颗粒可通过抑制HPA轴的亢奋而达到治疗PSD效果，分析其原因可能与HPA轴可上调海马BDNF的含量及PI3K、Akt、RPS6KA1蛋白表达，从而减少脑神经元细胞的凋亡有关。

1.1.5中药复方通过调节脑-肠轴治疗PSD 上世纪末期，美国研究者于“肠神经系统”的基础上提出“脑-肠轴”双向功能性通道概念，人体脑与胃肠道可通过中枢神经、神经-内分泌、免疫、肠道菌群等进行双向调节及影响[27-28]。在此基础上研究者们更加深入研究，将脑-肠轴与人认知和情感中枢相联系，证实伴有抑郁的卒中患者可加重胃肠道症状，PSD的发生与“脑-肠轴”具有一定的联系[29]。中医亦认为脑与脾胃、大肠相关联，《灵枢·动输》曰：“胃气上注于肺，其悍气上冲头者……入络脑。”脾胃运化水谷精微而上荣脑络，说明脾胃与脑相互联系[30]。吴志敏等[31]基于脑-肠轴理论观察解郁1号方联合大黄膏敷脐治疗脑卒中后抑郁效果，结果显示解郁1号方联合大黄膏敷脐治疗PSD的临床疗效显著，且5-HT、NE水平明显提高，究其机制可能与脑-肠轴上调5-HT、NE的表达有关。冀旭艳[32]基于“脑-肠轴”理论，采用随机、阳性药物平行对照法观察了口服疏脑解郁汤治疗气郁血瘀痰阻型PSD患者的疗效，结果提示该方能通过调节患者肠道菌群的活性及多样性来改善患者神经功能及抑郁症状。张恒嘉[29]发现神经肽Y(NPY)与P物质(SP)可调控人体情绪、心理活动以及胃肠道功能，故继续研究发现疏脑解郁汤可升高气郁血瘀痰阻型PSD患者血清NPY水平及降低SP含量，通过“脑-肠轴”改善临床症状，并发现HAMD抑郁评分与NPY含量呈负相关，与血清SP含量呈正相关。

1.2针灸通过调节神经生物学机制治疗PSD 针刺治疗脑病可扩张血管、增加脑血流量、改善灌注，亦可通过调节大脑皮质中枢兴奋和抑制过程，使脑内各种神经递质、细胞因子趋于平衡[33]。针灸在治疗PSD上亦具优势。李思等[33]运用养血柔肝针(具养血柔肝、疏肝平肝功效)针刺治疗30例PSD患者，对照组口服盐酸氟西汀，治疗4周后患者血浆5-HT含量升高，针刺组总有效率为90.0%，明显高于西药组的66.7%，差异有统计学意义(P<0.05)。周媛等[34]通过针刺辨证联合茯苓竹茹汤治疗48例PSD患者，与常规西药治疗比较，总有效率更高(93.75% vs 79.17%)，NE、DA、5-HT含量升高更明显。常雪利等[35]采用临床随机对照试验研究显示，通督调神针法可改善PSD患者神经功能、抑郁情绪、生活质量以及生活自理能力，且其疗效比单纯使用盐酸氟西汀更佳，其治疗机制可能是通过降低血清 Cor、IL-2、IL-6炎症因子水平、调节免疫反应。王波等[36]证实醒神启闭针刺法不仅可以通过升高5-HT、BDNF、NGF 神经营养因子水平，亦可以通过降低IL-23、IL-1β、IL-2炎症因子水平改善PSD患者症状。蔡娲等[37]从动物实验证实电针(选穴：百会、神庭，功效：调神醒脑开郁)可减少PSD模型大鼠促炎因子表达，减少细胞氧化应激反应，降低线粒体损伤，从而减少脑细胞凋亡，达到抗抑郁及神经功能恢复作用。

2 中医情志护理通过反应性机制治疗PSD

反应性机制学说主要由于患者卒中后机体功能减退甚至丧失、行动需要帮助、生活能力下降，在社会、家庭中的地位、角色与患病前的落差而出现消极、负面情绪，久而久之发展成为心理障碍[2]。中医致病因素中“七情过极”非常重要，其与西医“反应性机制学说”有异曲同工之妙。中医学认为人有七情变化，通过情志护理可调畅全身气机，以达到脏腑平和、阴阳平衡状态[38]。信馨等[38]将40例PSD患者在常规护理基础上加用中医情志护理，其中主要包括五情相胜法、音乐情志刺激法、安神静志及穴位按摩，干预后观察组心理韧性(CD-RISC)评定中自强、乐观、坚韧得分及自我效能感(GSES)评分均高于对照组，HAMD评分低于对照组，结果提示中医情志护理较常规护理更有利于提高卒中后抑郁患者的心理韧性水平，缓解抑郁状态。杨颖等[39]采用常规治疗加用中医情志调理干预80例PSD患者，对照组给予常规治疗，治疗6周后观察发现研究组HAMD、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、中医症状积分均显著低于对照组(P<0.05) ，其总有效率为82.5%，显著高于对照组的66.2%。

3 其他中医治疗PSD及其机制研究

3.1重复经颅磁刺激疗法 重复经颅磁刺激疗法(rTMS)可通过增加人体脑内神经递质水平，调节管理情绪的脑神经环路的脑电节律，增强管控情绪的皮质、海马等部位的神经可塑性，促使脑血流量重新分布，从而达到治疗PSD作用[40]。刘双洁等[41]采用氟哌噻吨美利曲辛和高频rTMS治疗60例PSD患者，对照组给予氟哌噻吨美利曲辛和伪刺激，治疗10周后结果提示治疗组临床效果显著，究其机制可能是高频rTMS可升高血清5-HT、NE、NPY及BDNF水平而发挥治疗PSD作用，且其不良反应不明显。

3.2音乐疗法 《内经·素问》曰: “天有五音，人有五脏……此人与天地相应者也。”五音对应五脏，人对五音不同感知回馈于大脑，令大脑内的肾上腺素及去甲肾上腺素分泌减少，一氧化氮增多，神经细胞兴奋，产生积极情绪，治疗PSD。裴蕾等[42]纳入60例PSD患者，在常规治疗基础上加用子午流注择时五音疗法，选取《天韵五行乐》，其乐调以角、宫、徵、羽、商为主，中医医师四诊合参对患者进行辨证分型并给予相对应五音，治疗8周后结果提示：在常规治疗基础上给予子午流注择时五音疗法治疗PSD疗效更好，可通过提高血清5-HT、DA水平有效改善患者抑郁症状。陈海生[43]研究发现音乐疗法联合常规治疗可进一步改善青年PSD患者的情绪障碍，对缓解其精神症状、神经功能缺损症状有一定的临床疗效，可起到一定的康复作用。

4 小 结

现代医学大多注重提高卒中患者生存率，改善意识、行动、语言等方面，却忽视了卒中后患者低落、淡漠等负面情绪，久而久之不仅导致患者生活不幸福，且提高致残程度及病死率，故治疗及改善PSD患者临床症状亟待解决。PSD发生机制复杂，由多种机制相互作用而成，中医在治疗PSD方面独具特色，治法新颖，除了中药复方之外，针灸、情志护理、磁疗法、音乐疗法等亦可从生理、病理、心理学等多种机制发挥作用，从而改善抑郁症状及中医证候、增强神经功能恢复、提高学习记忆能力、改善生活质量。且通过临床及动物研究证实中医治疗方法较西药疗效更好，持续时间更长，不良反应更少，安全性更高，为临床医师提供了靶向、高效、个体化治疗方案，亦为未来中医更深一步研究PSD诊断、治疗、病理机制等奠定了重要基础。笔者在整理近5年最新文献过程中发现，动物实验存在实验条件、经费预算等客观因素及实验技术均一性很难保证、统计方法存在差异等主观因素的不足，临床试验存在样本量少、纳入标准不完全一致、随访缺乏、回顾性研究少等不足，这些均是目前研究的重点、难点，需要及时改进、攻克，以便未来进行更加准确、深入的研究，为全国甚至全世界PSD患者带来福音。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。