类风湿关节炎滑膜微环境的中医属性及治则探讨

程增玉，徐浩东，姜 雯，李 达，庞枫韬，唐晓颇

(中国中医科学院广安门医院，北京 100053)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种侵犯关节、肺、肾、心等多系统的慢性自身免疫病，全球患病率为0.5%～1%[1]，我国大陆患病率为0.42%，总患病人群约500万[2]。关节是RA侵犯的主要靶器官，随着病情的进展出现高度骨破坏，由此产生的关节功能障碍、残疾，给家庭和社会带来了沉重的负担。控制滑膜炎症、降低疾病活动性、延缓或阻断骨破坏是RA达标治疗的重点。然而，现代医学对RA的治疗处于瓶颈期，即使应用生物制剂仍有近40%患者未达到临床缓解[3]。基于此，关注滑膜微环境，发挥中医优势，减轻炎症反应，对RA的长程管理有重要意义。本文拟以RA滑膜微环境为切入点，从传统医学的角度分析RA滑膜微环境的中医属性，总结中医治则治法，以期为RA的中医治疗提供新思路。

1 RA滑膜微环境概述

微环境是细胞赖以生存的外部环境，是维持细胞功能的重要保障，不同的组织微环境特异性地塑造细胞基因表达，使细胞行为高度适应局部组织功能[4]。滑膜微环境是一个复杂系统，生理状态下，关节滑膜微环境对细胞起保护作用，在细胞外基质等营养成分的滋养下，滑膜细胞发育、分化、凋亡，形成正向动态平衡。若滑膜微环境平衡被打破，即会出现多种病理反应，研究发现在RA的早期阶段就已出现滑膜组织微环境的改变[4]。滑膜是RA的病理改变的关键部位，其基本病理特征包括滑膜炎、血管翳和骨破坏[2]。研究表明[5]，在RA病变关节内，滑膜微环境发送各种应激信号，引起滑膜细胞的炎症反应，炎性微环境的细胞成员，如成纤维样滑膜细胞(FLS)、巨噬细胞及血管内皮细胞(VEC)等相互影响、作用，产生并释放大量基质细胞衍生因子、促炎细胞因子、促血管生成因子以及其他多种介质，加剧滑膜细胞增殖、侵袭，促进血管新生，加速骨破坏，介导RA关节病理过程。研究认为对滑膜微环境的干预为难治性RA提供了新的思路，也为RA的复发提供了预防策略[5]，靶向改善滑膜微环境是RA治疗的新理念。

2 中医对RA病机的认识

传统医学对RA并无明确记载，因其认知度低、患病率和致残率高的现状，中医风湿免疫学元老焦树德于1981年倡导将RA的中医病名规范为“尪痹”[6]，以发扬中医治疗RA之优势。“尪”之衍义为孱弱，言RA病机不离本虚；“痹”既言瘀阻之病机，又暗含《黄帝内经》五体痹、五脏痹之症状和转归。中医风湿病学承古拓新，经过四十余年的发展，认识的RA的重要结局指标“骨破坏”，不仅仅责之于肾虚骨痿[7]。姜泉课题组[8-9]对475例RA患者的证候进行分析，发现活动性RA以湿热痹阻证为主，占41.7%，后期进一步分析1 388例RA患者的证型、疾病活动度，发现湿热痹阻证患者疾病活动度最高，遂提出“湿热瘀”为活动性RA核心病机。总体而言，RA发病源于本虚，疾病活动时属因虚致实，以湿、热、瘀三证为主，随着病情进展，出现骨破坏、关节废用，又属因实致虚。针对RA湿、热、瘀、虚四证，从中西医两方角度进行剖析，进行有效干预，有助于改善滑膜微环境，降低疾病活动度，减轻炎症反应，延缓病情进展。

3 “湿、热、瘀、虚”不同病机特点与滑膜微环境的关系

3.1湿证与滑膜微环境 “湿”证在RA发病中占主导地位[10]，《说文解字》曰：“痹，湿病也。”国医大师路志正极其重视湿邪在RA发病中的重要地位，提出“北方亦多湿论”[11]。《素问·至真要大论》云“诸湿肿满，皆属于脾”，RA关节肿胀，当责之于脾虚失运，津液代谢不及，湿聚痰生，流注关节。湿为阴邪，重浊黏腻，则见晨僵，顽固难愈。内湿泛滥，更易招致外湿侵袭，关节属于RA主要侵犯器官，本就为机体薄弱环节，当患者饮食不节、外感湿邪时，内外之湿相合，常导致疾病复发，关节肿胀、晨僵加重。就滑膜微环境而言，湿证类似于活动性RA大量炎性细胞因子的释放，关节所表现出的炎性渗出。基础研究显示[12]，内生之痰湿能够加重胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠病情，促进炎症因子白细胞介素(IL)-6的释放，其机制可能与脂肪因子Chemerin的异常分泌有关。另有研究发现[13]，RA滑液脂肪酸谱改变，关节润滑受到影响，加重了滑膜炎、血管翳形成以及软骨和骨骼破坏。此两项研究均与脂代谢相关，中医之“湿”“痰”同源一体，与脂代谢有密切关系，研究发现痰湿体质占RA偏颇体质首位[14]，痰湿程度与脂代谢紊乱严重程度呈正相关[15]，佐证了湿邪是滑膜微环境中医属性的观点。

3.2热证与滑膜微环境 热邪是活动性RA重要的病理因素，《素问·至真要大论》曰“诸病胕肿，疼酸惊骇，皆属于火”，活动性RA关节红肿热痛，即为火热之邪作祟。《灵枢·刺节真邪》云：“……热胜其寒，则烂肉腐肌为脓，内伤为骨蚀。”《温病条辨》云：“湿聚热蒸，蕴于经络，寒战热炽，骨骱烦疼。”此二者均说明热邪侵蚀，可致关节疼痛、骨质破坏。现代医学中炎症“红肿热痛”的典型表现，与传统医学中热邪的症状相似。一项对RA寒证与热证区别的Meta分析显示，热证患者血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)水平、28关节疾病活动度(DAS28)评分显著高于寒证组[16]。一项基于Logistic回归探究RA患者寒热证候的临床特征差异的研究发现，DAS28评分、28关节超声下多普勒血流信号数是RA寒热证候的独立预测因子，与热证概率呈显著正相关[17]。值得注意的是，超声下关节血流信号增多，恰与热邪内扰、迫血妄行之特点契合，诚然热证之属性。热证在微环境角度的临床表现为巨噬细胞活跃、代谢增强。巨噬细胞是滑膜炎的中心效应细胞[18]，表现出高度活化的表型，并产生大量促炎因子、趋化因子。这些产物可以激活滑膜FLS，并诱导B细胞产生一系列细胞因子，如IL-6、前列腺素和基质金属蛋白酶(MMPs)，使滑膜炎持续存在[19]。热证还与细胞高代谢类似，RA关节滑膜细胞有“类肿瘤生长”的特性，RA热证涉及代谢重编程及其介导的炎症风暴，及多种免疫细胞激活，细胞因子大量释放[20]，FLS增殖活化，产生大量骨破坏相关因子。总之，热邪燔灼于内，滑膜微环境处于代谢亢进状态，局部血流增快、细胞因子释放增多，滑膜细胞增殖迅速，是炎症反应的重要表现。

3.3瘀证与滑膜微环境 瘀证是RA关节及脏腑病变的致病因素及病理产物，贯穿疾病全程。《素问·五脏生成》曰：“血凝于肤者为痹。”说明瘀邪内阻，阻碍气机升降、气血化生，出现关节僵硬、肿大、畸形，功能丧失，是为痹证；《医林改错》曰：“元气既虚，必不能达血管，血管无力，血必停留而瘀。”正气亏虚、血行无力，亦可留滞为瘀，加重痹证。滑膜血管翳生成是瘀证的重要表现。血管生成和细胞迁移在炎症性疾病的发病机制中起重要作用，过度的血管生成促进和维持RA的病情活动[21]。既往研究表明，滑膜血管生成先于RA的其他病理特征[22]，佐证了瘀证是RA的始动因素。此外，血瘀证与滑膜微环境血液高凝状态有关。研究发现[23]RA患者凝血因子XⅢ著升高，且与IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、核因子κB受体活化因子配体(RANKL)成正相关，研究认为凝血因子XⅢ通过调节炎症反应和骨代谢，参与并影响RA的发生发展。同时，该研究检测到，与凝血相关的指标，如血小板、D-二聚体，在RA患者中亦有升高。上述研究从血管新生与血液高凝状态两个方面证明了瘀证是RA滑膜微环境的属性之一。

3.4虚证与滑膜微环境 虚证是RA的发病基础，如《灵枢·百病始生》云：“风雨寒热不得虚，邪不能独伤人。”《类证治裁·痹症》：“良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭，正气为邪所阻，不能宣行，因而留滞，气血凝涩，久而成痹。”研究表明[17]RA患者血红蛋白、高密度脂蛋白指标较低，此二者有益于机体，其缺乏、降低或可认为是虚证的表现。虚证亦与滑膜内环境代谢有关，但与热证之代谢亢进不同，虚证主要表现为代谢中消耗增加。研究发现[24]，滑膜微环境由于免疫细胞、炎症因子等新陈代谢增加，导致局部关键营养素缺乏。线粒体是细胞有氧呼吸合成ATP和调节细胞凋亡的关键细胞器[25]。活动性RA糖代谢重编程，进行过多糖酵解，细胞摄入过多葡萄糖，产生高水平ATP，线粒体丙酮酸超载，进而驱动IL-1β和IL-6等炎症细胞因子产生[26]。有学者认为，中医“脾”之功能与“线粒体”类似，通过对脾与线粒体科学内涵的关系进行评析，认为脾虚证与线粒体物质能量代谢紊乱有紧密联系，健脾能够改善细胞线粒体结构、功能[27]。提示临床治疗可以通过健脾扶正，改善线粒体功能，减少细胞因子产生，阻断炎症反应。新近研究发现，代谢重新编程是FLS从静止到激活转变的关键事件[28]，FLS从静止转化为具有侵袭性且代谢活跃的细胞，此过程使葡萄糖代谢增加，研究人员使用糖酵解抑制剂不仅可以在体外降低FLS侵袭性表型，还可以在几种鼠类关节炎模型中减少骨骼和软骨损伤[29]。上述研究均与代谢相关，中医之脾与免疫代谢关系密切，二者对RA滑膜微环境的影响仍需深入探讨。

4 基于滑膜微环境的中医治则治法

针对RA不同阶段的病机特点，通过辨证论治，提出健脾利湿、清热解毒、活血化瘀、扶正强骨法等思路。

4.1健脾利湿法 国医大师路志正老将治疗风湿免疫病的经验凝练为十八字方针，即“持中央，运四旁，顾润燥，纳化常，怡情志，调升降”，通过持中健脾、调畅气机，使“一气周流”(《四圣心源》)，以绝湿、热、瘀、虚之源头。高明利师承路老，认为脾胃不足为RA病机之本，湿热痹阻为病机之要，治疗RA时健脾和胃贯穿始终，通过燥脾润胃以畅达气机，减少疾病发作[30]。新安学派重视“脾虚致痹”理论，创制新安健脾系列方[31]，其中治疗RA的新风胶囊主要组成药物为黄芪、薏苡仁、蜈蚣、雷公藤，功效健脾化湿、清热除痹。研究发现新风胶囊能够促进FLS凋亡并抑制滑膜炎症反应[32]，还可通过Toll样受体4(TLR4)/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/核转录因子κB(NF-κB)信号通路，调节促炎细胞因子的表达[33]。此系列研究说明，健脾利湿之法能够调节经典RA信号通路，抑制关节炎症反应，降低疾病活动度。《素问·太阴阳明论》云“脾病而四肢不用……”，RA患者肢体肿胀、活动不利，当责之于脾，通过健脾利湿，既可以改善关节局部症状，减少炎性渗出，又能改善体质，延缓疾病进展，改善预后。

4.2清热解毒法 雷公藤是治疗RA疗效确切、受到国际认可的中药之一，首载于《神农本草经》：“味苦，性寒，有大毒。”其苦寒之性正契合清热解毒之法。赵越等[34]研究发现，复方雷公藤外敷剂通过降低CIA大鼠FLS分泌炎性细胞因子水平，减弱细胞外调节蛋白激酶(ERK)通路活化，进而抑制滑膜组织增殖，减少滑膜中血管新生和血管翳形成，此项研究说明外用清热解毒类中药对缓解RA滑膜炎、改善滑膜微环境有重要作用。除外敷药外，口服药“清热活血方”为指南推荐的治疗湿热痹阻证RA的现代方剂[35],可降低疾病活动度，缓解临床症状，改善生活质量，具有骨保护作用[36]。姜泉团队通过长期临床研究，发现清热活血方对提高活动性RA患者生活质量具有长期持久的疗效，可减缓残障的出现[37]，以国际公认的Sharp评分对患者治疗前、1年期[38]、2年期[39]、3年期[40]、5年期[41]双手X射线片进行评分，结果显示单纯服药清热活血方组和本方联合甲氨蝶呤组，2组RA患者的骨破坏进展程度相似，证明了清热解毒、活血化瘀法对改善滑膜微环境，延缓骨破坏有深远意义。

4.3活血化瘀法 张锡纯有言：“既已成瘀，不论初起、已久，总宜散血，血散瘀去，则寒热风湿均无遗留之迹也。”瘀证是痹病之核心病机，故活血化瘀应贯穿治疗始终。国医大师朱良春善用虫类药，认为痹证日久，顽瘀难解，需借土鳖虫、僵蚕、乌梢蛇、全竭、蜈蚣等血肉有情之品通络逐瘀[42]。丹参酮ⅡA是丹参主要提取物，它可以减少TNF-α、IL-6等表达，抑制中性粒细胞活化，减少中性粒细胞向RA炎症部位的迁移和聚集，缓解炎症反应、减轻组织损伤[43]。其他相关研究发现，丹参酮ⅡA可能通过影响MAPK、AKT/mTOR和NF-κB等经典信号通路，并以时间和剂量依赖性的方式限制FLS的增殖、迁移和侵袭，抑制FLS中TNF-α诱导的某些MMP和促炎因子的mRNA表达的增加，抑制炎症反应，延缓骨破坏[44-45]。体外实验发现，身痛逐瘀汤与MAPK P38抑制剂(SB203580)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ激动剂(GW1929)的作用趋势一致，能够抑制FLS迁移与侵袭，并促进FLS凋亡[46]。吕媛等[47]临床对照试验观察了化瘀强肾通痹方治疗RA的临床疗效，经过12周的治疗，发现本方联合甲氨蝶呤的中西医结合方案，与来氟米特联合甲氨蝶呤的常规西药方案，在改善DAS28、VAS评分等方面疗效相当，并具有更好的安全性。上述研究中，功效活血化瘀的单味药或复方，均有减轻局部炎症反应、抑制滑膜细胞增殖作用，说明此法有益于滑膜微环境的调节。

4.4扶正培本法 本虚标实是RA的基本病机，RA属于多系统损害的慢性疾病，延缓患者病情进展，减少其他脏器的损害，调节并维持免疫平衡，是扶助培本的重要意义。王行宽认为治疗RA在清热、活血之余，易耗气伤血，故临床强调益气调血，临证时善用独活寄生汤，或加用黄芪，以行气活血、益气御邪，或合用二仙汤，以益肾强骨、扶正固本，或加用苍术、薏米，以健脾除湿、顾护中焦[48]，临床收效良好。骨龙胶囊主要功效为补肾强骨、健脾和络、祛风活血。一项多中心随机对照试验观察了骨龙胶囊联合改善病情抗风湿药(DMARDs)治疗RA的临床疗效及安全性，结果发现骨龙胶囊联合DMARDs疗效优于单用DMARDs，可显著改善患者的临床症状和体征[49]。七味通痹口服液功效益肾壮骨、养血通络，能够显著改善RA肾功能，抑制炎症反应，减少骨质流失，其作用机制可能与其调节苯丙氨酸代谢、组氨酸代谢和甘油磷脂代谢有关[50-51]。上述研究中，无论是医家经验、临床疗效观察或是基础研究，通过扶正培本法能够有效改善RA患者症状，减轻炎症反应，延缓骨破坏，说明补益之法亦能改善滑膜微环境。

5 小 结

靶向RA滑膜微环境是治疗的新策略，从传统医学的角度而言，滑膜微环境中的FLS增殖、血管新生、炎症因子释放属于“邪盛”，而机体功能低下、骨破坏属于“正虚”，治疗上应扶正祛邪，根据正虚的脏腑，在脾、在肾，或根据邪气性质湿、热、瘀之轻重，辨证施治。大量研究显示，中医不仅能改善RA患者整体症状，还能多靶点地影响不同的信号通路，靶向滑膜细胞、抑制增殖、诱导凋亡；同时中医强调“未病先防、既病防变，瘥后防复”，在病变的不同阶段，根据患者的体质进行辨证论治：在活动期缓解症状、减轻炎症反应；缓解期改善体质，重塑微环境、预防炎症复发，延缓或阻止骨破坏。中医药疗效肯定，利用现代医学科技与方法，从微观角度探寻中医药作用机制，为辨证论治下的临床优效方剂作用于RA滑膜微环境的机制提供新思路，是实现中医现代化的重要途径。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。