阈下抑郁与疾病相关性的研究概述

赵春晓,孙 咪,方俊霖,张 昕,2,于慧娟,2,谭奇纹,2

(1. 山东中医药大学针灸推拿学院，山东 济南 250355；2. 山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011)

阈下抑郁(subthreshold dedpression,SD)是一种具有临床郁闷不舒状态，但未达到抑郁症(major depressive disorder，MDD)的诊断标准，处于其阈值以下的疾病状态。随着目前社会节奏的加快，工作压力和社会负担随之加重，SD在普通人群中的患病率与日俱增，根据美国流行病学调查，SD在普通人群中的发病率为25%左右，公众的身心健康越来越成为研究者和社会关注的话题。许多学者认为，SD是MDD的前期表现，发展为抑郁症的可能性较高。有研究表明，基于形态学脑网络和灰质体积的事实，SD与MDD可能存在与同一谱系中，对患者健康情况和生活质量产生负面影响，并增加医疗费用和社会负担[1]。本文从SD神经系统疾病、心血管疾病、内分泌疾病、肿瘤以及感染性疾病的相关性方面着手，探讨SD与各系统中疾病的内在联系，为SD的防治和疾病的康复提供参考与启示。

1 SD与神经系统疾病的相关性

1.1SD与帕金森病(Parkinson’s disease，PD)的相关性 PD是中老年人最常见的神经退行性疾病之一，到65岁时大约有1%～2%的人受到影响[2]。PD患者中大约40%有抑郁症状(MDD或者SD)，已经证实MDD是PD患者中一种常见的神经-精神共病，抑郁症状是PD中常见的症状之一，对PD患者的运动情况、残疾程度以及生活质量有影响[3]。国外一项研究[4]，从11个欧洲国家和加拿大招募538名符合纳入标准的PD患者，发现21%(116例)患者存在SD。郑瑾等[5]对131例符合英国帕金森病学会脑库诊断标准的特发性PD患者进行问卷调查和量表评定，通过比较患者的临床变量和症状谱发现，阈下抑郁组71例,占54.2%。Nation等[6]对111例PD患者进行鉴定，收集神经学检查、临床访谈、神经心理评估等资料并进行分析，发现阈下抑郁组32例，占28.8%。Reiff等[7]对110例非痴呆PD患者进行调查，使用标准的DSM-Ⅳ和JUAD标准以及运动、抑郁和生活质量量表进行评判，研究发现阈下抑郁组在其中25.5%的患病率。Santangelo等[8]对115例PD患者进行调查，发现SD占27.5%，与其他研究结果相近。由此可见，SD在PD患者中的患病率平均在20%～30%，具有较高的占比。

抑郁与PD发病年龄、性别、PD严重程度有关。研究发现，抑郁患者在评估和发病时都比非抑郁组年轻；更容易出现SD症状的为女性PD患者；另外，抑郁与PD的病情轻重，症状的偏侧性，特别是与左侧僵硬症状联系密切，研究中发现患有左侧PD的男性患者抑郁得分高于有右侧症状的患者[8]。Zheng等[5]的研究同样也发现PD患者中SD组在PD病程、僵硬评分等方面与非抑郁组比较差异有统计学意义，SD组的临床变量有随PD严重程度增加而增加的趋势，数值与抑郁组相近，支持了这一观点，即抑郁实际上反映了PD的进展，SD被认为是MDD的前奏，同时，这一概念也得到了其他学者的认同[9]。在PD的病理阶段的研究中，SD和MDD都是PD的并发病，随着PD的进展，路易小体积累并逐渐影响到背核、红核、黑质和皮质，特别是儿茶酚胺的区域，患者逐渐出现僵硬症状，轻微的抑郁情绪进展为SD，最终发展为MDD[10]。另外，SD的情绪和某些临床身体表现与PD症状存在交叉，包括疲劳、睡眠障碍、食欲下降和注意力减退，这也可能是导致两者共病的原因所在。

PD复发SD可发生在疾病的任何阶段，两病具有高度相关性，但是其发病机制不够明确、诊断标准尚不统一。药物治疗虽然有一定作用，但是不良反应较多，应进一步创新有效的治疗方案，尽早给予心理治疗。中老年人应及早运动锻炼，早期进行康复及功能训练，延缓PD的进展，改善SD的临床表现，以期提高患者的生存质量。

1.2SD与脑卒中的相关性 作为在临床中较普遍的脑血管疾病，脑卒中发病率、致残率和致死率都很高。脑卒中常合并抑郁致病，称脑卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)，其发病率为26.9%～61.7%，一般在卒中后3～6个月达到高峰[11]。PSD的发生能延缓疾病的恢复进程，患者的住院时间延长，致死率升高[12]。我国对SD的研究较少，尤其是脑卒中后SD患者。而这本是亟待解决的问题，这与当前SD高患病率的现状格格不入。许海莲等[13]筛查279例脑卒中患者后发现，脑卒中患者中存在SD的比例为34.4%，高于普通人群SD的平均发病率；Ashaie等[14]对144例脑卒中失语症患者进行研究发现，22.22%的患者患有SD，19.44%患者患有MDD，由此可见，脑卒中后SD发病率较高。

脑卒中患者在患病初期，由于疾病的突发，加之缺乏对疾病的相关了解，使身体、心理产生应激反应，另外偏瘫等症状使得患者家庭、工作角色缺失，生活不能自理，从而使得初期SD患病率高发；随着疾病发展，到3个月时，患者逐渐接纳了这一事实，并且对疾病的认识深入，经过一系列治疗，疾病趋于好转；然而到6个月时，脑卒中患者病情趋于平稳，身体康复进度低于自己的预期，患者对疾病的康复失去自信心，开始失望、无助甚至于绝望，使得SD的患病率再次上升[15]。故认为脑卒中后患者并发SD是一种心理-社会-生物性疾病，与“反应性机制学说”相符。“原发性内源性机制学说”是目前国内研究较多的一种学说，其认为脑卒中后发生脑损伤，导致去甲肾上腺素能神经元和5-羟色胺能神经元及其传导通路受损，使得脑内相关神经递质减少而诱发抑郁。

另外，SD对疾病康复和生活质量产生负面影响，研究发现，对SD患者进行低强度的心理干预，可以预防MDD的发生[16]，同理，若改善脑卒中后SD的转归，可达到预防PSD的目的。因此，在各个阶段对SD患者进行针对性的心理干预，将有助于改善脑卒中患者的身心健康。

1.3SD与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的相关性 AD是最常见的痴呆形式，Ahmadi等[17]英国学者估计，AD的流行率预计将继续增加，AD也是老年人残疾的主要原因，对患者产生进行性的损害。许多学者认为，轻度抑郁和SD在老年人中非常普遍[18]，作为AD的早期临床表现，也是AD的重要危险因素。抑郁症状对患者的健康状况产生负面影响，加速患者认知功能的退化，降低痴呆症患者的生活质量，乃至减少患者的预期寿命，但是目前对AD中SD的研究较少。Verdaguer等[19]通过对5个不同国家的10项研究进行分析，发现SD在AD中的患病率为9.4%～38.8%，同时使用筛查工具和诊断标准的所有研究合并的患病率为22%。这表明，SD在被诊断为AD的患者中很常见。

研究表明，AD在病理特征方面与抑郁有较高的相似点，在HPA轴失衡、炎症反应学说、脑源性的神经营养因子假说、5-羟色胺假说等方面存在一定的联系，表明两者具备一定的共病基础[20]。但目前对两者关系的研究相对较少，有关内容有待进一步的讨论。

目前，为确诊的AD患者分配更多的心理资源，早期干预，以延缓AD的进展，同样，这一点对于SD的干预和MDD的预防尤为重要。

精神疾病的发病机制可能是多因素的，由不同的疾病和非疾病的特定因素导致。SD本身属于精神系统的疾病，发病机制方面与神经系统疾病存在一定的共性，容易导致共病现象的出现。故应早期对SD进行干预，截断这种状态，防止其进一步发展，从而延缓疾病进展。

2 SD与心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的相关性

CVD是由于心脏和血管的病变而引起的一系列疾病，严重危害人们的生命健康。因此，积极干预心血管危险因素，预防CVD的发生，具有十分重要的意义。抑郁是CVD的危险因素，研究发现，SD和MDD在CVD中很常见，有抑郁病史或抑郁症状加重的成年人患缺血性心脏病或遭受非致命性甚至致命性心脏疾病的风险比普通人高2倍[21]。高血压、低血糖和冠状动脉病变等症状也会因抑郁而恶化。

病理生理学机制表明，抑郁会激活HPA轴，分泌过高的皮质醇，从而加速血管内皮的损伤，增加CVD的患病率。在症状方面，SD会影响患者的心理状态，致使其对事消极，容易形成不良的生活饮食习惯，服药依从性差，这恰恰是CVD的危险因素，将影响CVD的治疗和预后。

其中，心肌梗死(myocardialinfarction，MI)是一类很严重的CVD，研究发现，MI后抑郁与心血管预后不良有关，预示着新的心脏问题，而与MI前的抑郁症状无关[22]。因此，SD应该被作为疾病预后的一个标志，及早防治SD，预防出现新的心脏问题。但随着MI术后存活率的提高和社会老年人比例的增加，心力衰竭(heart failure，HF)已经成为日益严重的社会公共问题。HF作为一种常见疾病，伴有精神不良和抑郁，危害患者的健康状况，导致生活质量下降。与健康人群相比，HF患者有更多的抑郁症状[23]。若是抑郁症状得到缓解，身体出现健康问题的风险会降低[24]，这表明两病作用是相互的，抑郁症状可逆，对HF患者及早识别并治疗SD，将预防疾病发生。

3 SD与2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)的相关性

糖尿病是一种复杂的进行性代谢紊乱的疾病，全世界大约有4.25亿人受到病痛的折磨，MDD则是T2DM的常见共病，大约10%～30%的成人糖尿病患者并发MDD，T2DM患者中MDD的患病率是普通人的2倍左右[25]。根据报道，T2DM中SD比MDD更为普遍[26]。一项针对北京地区808例T2DM患者进行的横断面研究发现，T2DM患者SD的患病率为11.6%[27]。在加拿大一项T2DM随访研究的基线评估中，有34.3%的T2DM患者患有SD[28]。美国一项研究将2007—2012年国家健康和营养检查的数据结合起来，采用多分类Logistic回归模型评估糖尿病状况和抑郁状态的相关性，结果发现估计有17%，即370万的美国成年糖尿病患者符合SD的标准；与没有糖尿病的成年人相比，诊断为糖尿病的成年人符合SD标准的概率高出80%[29]。此外，据估计，大约50%的T2DM患者在5年内至少会经历一次SD[28]。由此可见，SD在T2DM患者中具有较高的发病率和复发率，这将对患者的身心健康、对疾病的康复产生负面影响。

临床和流行病学研究发现，抑郁症状与T2DM预后不良有关[30]。T2DM有严重的并发症，需要严格的自我管理。先前也有研究表明，T2DM患者并发SD与自我护理不佳有关[31]。另一方面，SD症状反过来也会进一步影响T2DM患者的自我管理能力，在用药、饮食、锻炼、戒烟、戒酒等方面自律能力差，血糖控制差，从而加重病情，发生各类血管并发症的风险变高[32]，带来额外的功能损害，从而生活质量下降，病死率更高，形成恶性循环。研究表明，也可以从细胞因子假说解释SD增加T2DM的风险，细胞因子假说认为长期压力直接或者间接引起免疫系统的紊乱，增加炎症因子释放[33]。而下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴)能调节肾上腺皮质激素以及糖皮质激素等的分泌，进而调控血糖水平。应激会激活HPA轴，引起糖皮质激素的释放，皮质醇水平升高，正常情况下，糖皮质激素水平过高会激发体内的负反馈机制，使HPA轴恢复到正常水平[34]。而细胞因子则会阻断这种负反馈，导致HPA轴过度激活，长此以往会导致胰岛素抵抗，引发T2DM的出现[34]。

T2DM复发SD，对疾病本身、患者生活乃至社会产生恶劣的影响。运动是一种简单易行且有效的干预方式，流行病学研究发现，运动锻炼可以改善机体对血糖的调节和胰岛素抵抗，身体的各项功能和能量代谢得到改善，从而延缓T2DM及其并发病的进展[35]。因此，对SD早期识别、早期治疗，同时鼓励T2DM患者改善生活方式，尽早进行体育锻炼，不仅可以改善健康，延缓疾病的发展进程，而且能降低总的卫生服务利用率，减轻个人损害和社会负担。目前，我国对于T2DM的治疗仍然以躯体症状为主，对于心理状态等方面的筛查较为空白，降低SD患病率，提高患者生活质量，这条路任重道远。

4 SD与乳腺癌(breast cancer，BC)的相关性

BC是一种常见的恶性肿瘤疾病，女性多见。随着医学技术的进步，乳腺癌术后患者的生存周期延长。乳腺癌患者因乳房缺失而导致的身体素质下降、家庭角色缺失、婚姻质量下降等，使得患者对疾病接受需要一个心理调适的过程，其中SD是一个值得关注的话题。陈健健等[36]对就诊于荆州市中心医院乳腺科的210例BC患者进行调查和分析后发现，SD在BC患者中的患病率为48.6%，与社会关系质量是相互的。吕利明等[37]对乳腺科210例BC术后长期存活者进行调查，发现术后SD患病率达46.67%，生命质量评分较低。由此可见，BC患者SD的发病率较高。关于SD与其他类型癌症之间的关系，有待进一步研究。

究其原因，在青少年女性中，BC患者更加关注自身形体的改变，术后乳房缺失自尊自信心受到影响，婚恋状况受累，导致生活质量下降，出现郁闷不舒状态而导致SD；中年女性因治疗费用加重家庭经济负担，化疗、放疗等导致身体素质下降，病休在家使得社会参与度减少，社会支持度下降，负面情绪慢慢累积，心理负担加重，出现SD，甚至会发展为MDD。抑郁情绪会进一步加重患者的疾病，躯体不适感加重，增加癌症的复发率，影响疾病的康复进程，患者生理功能下降，社会参与感进一步降低，内疚、自卑感油然而生，形成负性循环。因此，对BC患者尽早进行心理疏导，鼓励其积极回归工作，提高社会参与度，发展兴趣爱好，疏解郁闷情绪，进而提高生活质量具有现实意义。

5 SD与新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的相关性

研究发现，任何重大疫情的爆发都会对个人产生负面影响。确诊患有COVID-19的患者一直在经历抑郁、焦虑、恐慌和压力等心理问题[38]。此外，持续不断的发热、咳嗽、胸闷、失眠等症状以及对于疾病恶化的恐惧也可能会导致抑郁和焦虑程度的增加[39]。确诊COVID-19的患者需要隔离治疗，缺乏家人的陪伴，另一方面，与之密切接触者也需要进行隔离观察，患者的焦虑、内疚感、孤单和愤恨等情绪会滋生，这些心理困扰加剧患者的心理负担，增加SD的患病率。Zhang等[40]通过对武汉方舱医院收治的296例COVID-19轻症患者进行统计调查后发现，大约20.9%和18.6%的患者有焦虑和抑郁情绪。因样本由COVID-19轻症患者组成，估计扩展样本至包括重症患者占比可能会更高。

面对这样的情况，建立健全精神卫生机制，为患者提供心理健康支持；通过电子设备和应用程序，为受影响的患者及其家人提供心理健康咨询。另外，为患者提供社会支持和情感支持，增强其对康复的信心，对缓解心理压力具有十分重要的意义。中国在疫情防控方面是各国的典范，政府支付患者的全部治疗费用，免费提供日常用餐和必需品，减轻了患者的经济负担和心理压力，使其全心全意合作，实现更快的康复。另一方面，虽然处于抗疫一线的医护人员面临高感染的风险[41]，但他们仍然以积极乐观的心态去帮助患者克服疾病，为患者提供人文关怀和疾病知识的讲解，这种信念同时也在感染患者，增强他们战胜疫情的信心，使其保持良好的心态，有助于预防SD的发生，同时也利于疾病的康复。

6 小 结

SD虽然未达到MDD的诊断标准，但是其患病率与日俱增，带来的心理和社会损害不亚于MDD。SD不仅会增加患MDD的风险，而且其与T2DM、PD、COVID-19、脑卒中、BC、CVD、AD等多种疾病有较强的相关性，延长疾病的康复进程，耗损更多的医疗服务，带来恶劣的影响。然而目前国内对于SD的研究还不够深入，在国际范围内也没有形成诊断的金标准，各学者使用不同的量表和诊断指标进行研究， SD的诊断以及在各种相关疾病中患病率也有相应的偏差，有待深入研究和探讨。

虽然目前对于SD的研究已经取得了长足的进步，但是SD 的研究仍有很长的路要走，出现这种现象的原因主要有以下几点：①对SD 的研究相对较少；②SD 的诊断没有权威的标准；③SD研究局限于某一领域或者学科。本研究认为，对于SD的研究应该深入全面，有以下几点建议：①增加对SD的相关机制、流行病学以及治疗方法的研究；②对SD深化认识，形成相应的指南和规范；③SD的研究应多学科、多领域、多系统交融，不应局限于某一领域。

本研究认为，SD与多个系统、多种疾病存在相关性，在T2DM、PD、COVID-19、脑卒中、BC、CVD、AD中具有较高患病率，究其原因，与病情发展和相关生理机制存在内在联系。这种情况，将增加SD转化为MDD的风险，同时也是T2DM等疾病康复路上的绊脚石。针对这种现象，本研究认为可采取以下干预措施：①溯本求源，良好的作息和饮食运动及生活习惯以及健康乐观的心态是防病的基础，自律生活以提高生活质量，降低患有相关疾病的风险；②在相关疾病的治疗中，尽早进行心理干预，进行知识普及，防止心理问题的出现和恶化，预防MDD出现。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。