刘德山教授基于“疏散通络”法治疗特发性肺纤维化经验

2022-12-13怀宝赓姚鹏宇梁景乾蔡晶茹刘德山

现代中西医结合杂志 2022年6期

怀宝赓，姚鹏宇，梁景乾，蔡晶茹，刘德山

(1. 山东中医药大学，山东济南 250014；2. 山东大学齐鲁医院，山东济南 250012；3. 山东省老年医学学会，山东济南 250012)

刘德山教授是山东名中医专家，山东大学齐鲁医院中医科主任，山东大学中西医结合教研室主任、教授、博士生导师，齐鲁内科时病流派主要学术传承人，师从全国名中医药专家王新陆教授。刘德山教授学贯中西，不泥于古，临床常取二家之长，相参论治，继承了王新陆教授“继承创新、中西并重”的学术思想，尤擅长论治时病，在治疗特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)方面颇有建树。IPF是一种肺部慢性虚弱性疾患，临床表现为渐进性的呼吸困难、干咳、乏力，病理特征为慢性进展性的肺间质纤维化及肺部炎症[1]。作为弥漫性间质肺病的代表，IPF具有病程长、纤维化不可逆、生存期短等特点，且发病率正在逐年上升[2]。现代医学对IPF的病因及发病机制尚不明确，治疗也较局限，中医在改善IPF患者症状、控制病情发展及提高生活质量等方面具有优势[3]。刘德山教授抓住IPF呼吸困难、干咳的症状特点及间质纤维化的病理特征，将IPF的中医病机概括为“气滞浊凝、肺络痹阻”，并据此提出“疏散通络”法作为治疗准则。现将刘德山教授经验介绍如下。

1 阐意明理

“疏散通络”法为“疏”“散”“通络”3种治法的结合应用。“疏”者，针对IPF肺气不宣，气机闭阻的“气病”特点，疏肺兼顾疏肝，条达周身气机，《说文》曰“疏，通也”，清除阻塞使其畅通之意。“散”者，针对肺纤维化气郁痰凝、浊瘀积聚的“浊病”特点，开积痰，止浊唾，消解肺中痰气浊瘀诸邪[4]。浊为害清之气也，《灵枢·五乱》曰：“清浊相干，乱于胸中，是谓大悗。”“通络”法，则为治肺纤维化精旨所在。叶天士有言“初为气结在经，久则血伤入络”“经年宿病，病必在络”，提出内伤诸病，拖延日久，病邪多自浅及深，由经入络。络脉自经脉别出，虽微细难察，其分布却广，如天下溪水出于江河而不彰，然沃穰禾麦皆赖溪水之潺潺，人体亦仰赖络脉传达气血。肺纤维化患者肺络痹阻，气血失达，“通络”法必不可缺。现代研究亦表明，肺纤维化的部位为肺间质，肺间质与络脉作为人体脏腑之间纵横交错的网格系统属性相符合[5]，由此可知肺纤维化病的病位本在肺络。具体临床应用中，当结合患者特点，病证相参，灵活论治，重在气者，疏肺为要，重在浊者，散邪为要，通络法则贯穿始终，依人之正气虚实而用之。

2 识因辨机

IPF属于现代时病，应纳入中医传统“肺痹”范畴。《素问·痹论》载：“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺，则为肺痹。”刘德山教授强调IPF区别于其他肺系疾病的特征在于其进展性的肺间质纤维化，即肺络痹阻，并认为其多由气浊凝滞而成。

2.1肺失宣肃，逆乱气机肺者，气之本也，纳清气，生宗气，以宣肃而行气机。IPF患者以咳喘为主症，可知其亦可归于中医“喘证”范畴。《素问·脏气法时论》曰：“肺病者，喘咳逆气。”喘证必伴肺气不利，宣肃失常，《仁斋直指方》言：“肺主气也，一呼一吸，上升下降，荣卫息数，往来流通，安有所谓喘。”除肺脏本身之气外，肺与肝为气机升降之外轮[6]，龙虎回环，金木相制，气机乃合，叶天士有言：“人身气机合乎天地自然，肝从左而升，肺从右而降，升降得宜，则气机舒展。”肺病失宣，金气郁闭，金木升降之轴失常，影响整体气机运行，亦会导致肝气郁结。刘德山教授强调治疗IPF时疏肺应兼顾疏肝，调和人体气机，宣肃疏泄相宜，则诸气升降出入顺和，气机通畅，患者逆气所成咳喘自然消弭，此为中医藏象整体观念之精要，亦为既病防变之妙法。

2.2气滞痰凝，浊积瘀停浊之一字，《辞海》中记有三意，一曰浑浊，与清相对；一曰混乱，无序不明；一曰星名，代指毕宿[7]。诸多中医经典论述中，浊亦有多意，生理可指浊阴、水谷，病理可称痰饮、血瘀。全国名中医王新陆教授根据“浊”字提炼出“血浊”理论，为当代中医学界之共识。IPF患者肺气不利，气血受阻，譬如流水，气滞而流缓，郁久则生浊。《太清调气经》云:“浊者，因五脏而出之。”除气滞生浊外，IPF患者病理基础为肺部慢性炎症，炎为热毒，亦可炼液成浊。肺浊久郁，继则成痰、化瘀、生毒，胶结难化，阻遏气血，耗伤气阴。故刘德山教授以“散”字立法治疗IPF，有消散肺中痰浊瘀毒之意，也有效法“血浊”，清散之内涵，更有补散、润散、温散之不同。IPF初期，患者多无明显症状，此时应取王新陆教授“无症可辨，化浊为先”理念，以清散之法治疗；中后期，患者开始出现咳嗽、呼吸困难伴胸腔积液等症状，当以消散之法为主，祛除阻塞气道的痰、浊、瘀、毒诸邪，以通肺之小管。肺又为血脏，仰赖气血濡养，疾病过程中痰瘀阻塞络脉，气血运行不畅，肺叶失养，则当用补散之法，益气养血散邪。肺位居上，其体娇嫩，其气清虚，其性为凉，喜清润而恶阳燥，浊邪瘀毒久居化热，损正伤阴，散邪时可加润肺养阴之品；又有病久迁延，阴损及阳，可用温阳之药通补其虚，同可兼补肾阳，以助摄纳肺气。临证而变，随症加减，切不可拘泥散邪，罔顾证机。

2.3久病络阻，气血难荣 “络病”学说起源于《黄帝内经》，发扬于叶天士，现代吴以岭院士则系统建立了络病证治理论，认为络脉的功能在于将经脉纵行的气血横向弥散渗灌于脏腑[8]，是维持人体生命活动和保持人体内环境稳定的三维立体网络系统。现代病理学研究证明，IPF是由于重复肺损伤引起的创伤愈合反应异常导致的肺部瘢痕性纤维化疾病，纤维化的主要部位在肺间质。肺间质作为联结、充填肺实质的支撑结构与其具有的固定、营养功能都揭示了其与中医传统“肺络”的相关性。IPF作为一种特殊的肺部疾病，其病变部位及病理特征都表明其属于中医“络病”范畴。肺络作为肺部气血运行之通路，其病理实质为不通，肺络闭塞，气血失达，不能濡养肺叶，愈滞愈虚，故肺痹迁延日久多见肺痿诸症，然细究其根本不在气弱血虚，而在络脉不通。根据“络病”学说，络脉包括经络之络与脉络之络，前者行气，后者运血，络病大多初在气络，日久则至血络[9]。IPF的病理过程即符合由气络受阻到血络不通的规律，因此论治IPF，通络法应贯穿始终，前期针对其气道受阻的特点，以祛风通络、流气畅络为主，后期络伤血瘀，应荣养络脉、化瘀通络为主。

3 方药解析

自古医家用药，方随法出，药随证立，刘德山教授针对肺纤维化治疗提出“疏散通络”理论，临床用药亦以此为楯。“气药”“散药”“通络药”三者相须而用，协同增效。

3.1疏利肺郁，调畅气机 IPF患者肺气郁闭，气机阻滞，病在上焦，治上焦如羽，用药当取轻清宣化之品，以疏利肺气。刘德山教授临床疏散肺郁常用桔梗、杏仁、陈皮、紫菀、前胡、麦冬、枇杷叶、生甘草等药物，其中以桔梗配伍苦杏仁最为常用，盖二者为宣降肺气之经典药对，常用比例为2∶1。桔梗味厚气轻，乃阳中之阴，能清肺气，利咽喉，因其色白，故为肺部引经之药。现代药理学研究表明，桔梗中含有的多糖、齐墩果烷型五环三萜皂苷、黄酮等多种化学成分具有祛痰与镇咳、抗炎等作用，桔梗总皂苷可以有效改善肺损伤[10]。刘德山教授临床应用桔梗多以蜜炙，可增强桔梗润肺止咳的功效，测定桔梗不同炮制品桔梗总皂苷含量，也发现以蜜制品含量最高。杏仁气味甘苦，其性带湿，其质冷利，有下气之功，刘德山教授临床常用之配合桔梗疏散肺郁，二者一升一降，和肺宣肃之性，桔梗用量倍于杏仁，意在以宣肺为主，佐以苦降。现代研究也表明，桔梗、杏仁配伍合用，相比于单味桔梗或杏仁，能有效增强其减少炎症细胞、抑制舒缩性介质内皮素(ET)和炎性因子细胞间黏附分子-1(ICAM-1)水平的作用[11]。肺气郁闭，金实乘木，肝受肺气之郁而滞，多病不甚。刘德山教授用少量柴胡条达肝气，一为协助气机运行，帮助宣肃肺气；二在安未受邪之地，防止肝郁日久成害。柴胡性平味苦，秉少阳生发之气，得天地春升之性，《本草经解》载：“柴胡轻清，升达胆气，胆气条达，则十一脏从之宣化。”若肝郁日久，已见气滞诸症，则酌加白芍、当归、香附、枳壳等药物。

3.2清浊化滞，散瘀消壅 IPF病程较长，疾病过程中气郁、浊凝、痰积、瘀结、毒聚、阴伤、阳损俱有，其治法用药亦当随之而变。初期肺气已凝，浊气已聚，刘德山教授喜在此时运用霜桑叶、菊花等药物润肺清浊，再配伍枳壳开胸中闷气。桑叶气寒，禀天冬水寒之气，能润肺燥，其味苦甘，苦清甘和，能清肺中浊气；菊发花于秋，凝秋金之气独全，能除胸中烦热，消解肺叶炎症。刘德山教授常合用二药，但认为其性不同，其用有别，憋喘较重时以桑菊之比为2∶1最佳，若肺内炎症较重时则二者比例适为1∶1。现代药理研究表明，桑叶菊花水提取物能有效改善肺组织炎性反应及氧化应激，且二者比例不同时，作用效果亦有偏重[12]。枳壳为枳实之老而壳薄者，二药本无区别，至东垣始分枳壳治高，枳实治下，刘德山教授用其破胸中壅遏浊气，达散邪之机，《冯氏锦囊秘录》载枳壳“利五脏，走大肠，泻肺气，宽膈”。疾病中期，患者出现干咳并伴有进行性加重呼吸困难，刘德山教授多用川贝母、枇杷叶、莱菔子等药物。贝母甘苦，润肺止咳，枇杷苦平，除痰化热，莱菔子辛平，降气平喘，三药合用，则肺得清肃，浊逆俱消。其中莱菔子一味，临床多炒熟后用于消食，刘德山教授则认为莱菔子生用化痰之功甚著，《玉楸药解》谓其“辛烈疏利，善化痰饮，最止喘嗽”。后期瘀毒已生，积蓄肺腑，刘德山教授则好用锦大黄、麸炒桃仁、当归尾等药物，且归尾用量倍于大黄。大黄苦寒，能荡豁瘀血，推陈致新；桃仁性平味苦，能通经而行瘀血，破血而化癥瘕；当归，血药也，能补血活血，归尾活血之力尤强。此三药脱胎于代抵当丸，善除上焦蓄血，且俱有通腑之功。肺与大肠表里相合，二者生理互用，病理互制[13]，肺内化生瘀毒，大肠必受影响，出现腹胀、便秘等症状，产生肠源性毒素。《证因脉治》曰：“肺气不清，下遗大肠，则腹乃胀。”故刘德山教授用三药通腑之性，使大便得通，腑气得降，进而使痰有退路，肺中诸瘀毒亦可随之尽去。因大黄、桃仁效峻力猛，故用量较小，且将桃仁麸炒，以缓其峻，又以归尾用量最重，取其甘温之性调和大黄苦寒。

3.3通畅肺络，调补气血肺络支横别出，具有易滞、易瘀、易虚的病机特点，治法总以“络以通为用”为原则，包括辛香通络、破瘀活络、益气活血荣络等。辛香通络法乃由辛温且具芳香走窜之性的药物配伍活血通络之品而组成，叶天士曾言“非辛香无以入络”，并据此提出“络以辛为泄”的观点。刘德山教授遵循叶氏学说，临证见肺络气郁阻滞时好用香附配伍郁金、丹参等药物论治。香附味辛性温气香，主发散疏通，快气开郁，《本草备要》称其“乃血中气药，通行十二经”。若照见寒象，阴凝肺络，非温寒邪不化，则用小茴香配伍川芎、延胡索等药物温肺通络。小茴香性温味辛，能祛寒理气，《本草经解》载“小茴香入肺，温散寒”。破瘀活络法是指运用活血效力较强且能搜风活络的药物治疗络脉久痹，常用药物为地龙、土元等虫类药。虫药为血肉有情之品，药性峻猛、性善走窜，其钻剔搜刮之性，非草木、矿石可比。叶氏善用虫药通络，《临证指南医案·积聚》载“取虫蚁迅速飞走诸灵，走者降血无凝著，气可宣通，与攻击除坚，徒入脏腑者有间”，且观叶氏医案，治久病络阻，“辄仗蠕动之物，松透病根”。刘德山教授治疗特发性肺纤维化时尤喜用地龙，盖此药能宣散络脉瘀热，兼有平喘之功。现代药理研究证明，地龙含有的大分子蛋白质除平喘、抗凝血溶栓活性外，还具有抗纤维化作用，能有效减少肺纤维素沉积及相关纤维因子转化生长因子-β1(TGF-β1)及α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达[14]。但地龙有小毒，且效力过于峻猛，运用时需谨慎用量，严察患者体质、病机，初次用药时剂量务小，并可加用徐长卿，以防患者过敏[15]。益气活血通络适用于络病日久，气血不荣，络脉失养的证候，即“大凡络虚，通补最宜”，常用药物有黄芪、当归、人参、葛根等。刘德山教授临床治疗特发性肺纤维化又以黄芪配伍当归最为常用，且前者用量必重，常至30 g以上。黄芪味甘微温，气薄味厚，入肺脾而补气，走经络而益营，《医学衷中参西录》载其“善治胸中大气(即宗气，为肺叶闟辟之原动力)下陷”。除补益肺气外，《本草经集注》载黄芪“逐五脏间恶血”，有活血通络之能，清代名医王清任推崇黄芪为气虚血瘀要药，并据此创立名方补阳还五汤、黄芪赤风汤。当归微辛，气香，液浓，性温，擅生血活血，又能宣通气分，《本草纲目》称其能“破恶血，养新血”。黄芪、当归合用，则气血相辅俱生，肺络得养，肺叶复滋，且二药补而不滞，润而不凝，通补共奏，合于络性。现代药理研究表明，黄芪含有的黄芪甲苷能显著抑制FOXO3a高磷酸化，逆转下调上皮细胞-间充质转化(EMT)，延缓肺纤维化的发生发展[16]；当归可以降低肺指数，改善肺通气功能，并能下调TGF-β1/结缔组织生长因子(CTGF)的表达，抑制肺纤维组织增生[17]。刘德山教授临证用药时，以黄芪用量重于当归，取《本草新编》“使气生十之七而血生十之三，则阴阳有制，反得大益”之意。

4 病案举隅

患者，女，49岁，2020年6月24日初诊。自诉有IPF病史半年余。近3个月来自觉憋喘，胸闷气短，活动后剧烈，纳差，乏力，偶干咳，或有少量白黏痰，大便略溏，舌暗苔薄白，脉细弱。HRCT显示：肺蜂窝样变；西医诊断：IPF；中医诊断：肺痹；辨证：气虚血瘀证。治法：益气活血，疏散通络。处方：黄芪30 g、党参24 g、白术12 g、柴胡9 g、半夏9 g、枳壳12 g、葛根18 g、川芎15 g、地龙15 g、陈皮9 g、蒲公英30 g、黄芩9 g、麦冬6 g、桔梗9 g、生甘草6 g。14剂，水煎服，每日1剂，早晚分服。

二诊：2020年7月9日，服药后憋喘明显减轻，干咳次数减少，仍有少量白黏痰，纳差、乏力等症状改善，便溏消失，自诉因病情焦虑，夜卧不安，舌暗红苔薄白，脉弦细。初诊方去白术，加茯苓15 g、浙贝母15 g，14剂，早晚分服。

三诊：2020年7月23日，患者服药已近30剂，憋喘基本消失，其余诸症俱轻，遂以前方间断调服。后期电话随访症状平稳。

[按] 患者IPF诊断明确，中医辨病为肺痹。乏力气短、大便略溏为肺脾气虚之象，舌暗脉细提示瘀血阻络之机，辨证为气虚血瘀证。遂以证立法益气活血，因病成方疏散通络，参《局方》四君子汤、二陈汤合补阳还五汤3方化裁。黄芪、党参、白术扶肺健脾，益气祛湿；葛根、川芎、地龙清瘀化浊，行气活血；并以“疏散通络”为总纲，取桔梗、甘草宣肺升清，疏达肺郁；柴胡少佐宣化气机；陈皮、半夏、枳壳理气散痰，解经气壅遏；黄芪、地龙一药多功，前者除补气外，活营血以通微络，后者破瘀血时，搜络脉以剔伏邪；又用麦冬养阴，奉肺脏喜润之性，芩、蒲消炎，除病理根本之机。诸药并用则宗气复生，瘀浊尽去，肺痹得蠲，所苦自解。二诊，患者气虚得挽，憋喘俱轻，当守方继服，然其因恐惧病情，昼夜忧思，神志焦虑不宁。拟方改白术为茯苓15g，借其保神守中，安定魂魄，虑茯苓久服方效，故加浙贝母15 g，一为安神助眠，二为化久胶结痰，三为清散肺凝浊气。三诊，患者已服汤药近1个月，诸症俱轻，似如常人，然IPF为时病难症，浊邪凝痹肺络，非旬日可祛其根，当徐徐图之，又恐丸剂力弱，尚不得时，故嘱汤剂间服，巩固病情。