中医药治疗酒精性肝病的相关研究进展

潘家姝 喻 晓 邢练军

上海中医药大学附属龙华医院脾胃病二科 (上海， 20032)

酒精性肝病(ALD)囊括了一系列由于长期、大量的酒精摄入所致的肝脏疾病，根据疾病发展的进程以及相应的临床特征、病理生理表现，主要分为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎及肝纤维化、酒精性肝硬化，严重者可发展至肝细胞癌，大致可与中医学的“酒伤”“酒癖”“酒疸”“酒臌”等病证相对应。目前ALD尚无确切有效的治疗方法，主要以患者禁欲戒酒、营养支持、皮质类固醇、乙酮可可碱、肝移植等为主[1]。近年来，许多专家学者对该病的认识逐渐深入，同时也展开了大量的临床及实验研究，成果显著，现试进行梳理。

1 中医对ALD认识

1.1 对“酒伤”的认识 中医学所言的“酒伤”是一系列因饮酒不当所致疾病的总称，ALD只是其中的一个分支。《黄帝内经》中已有对酒性的相关论述，如《灵枢·营卫生会》中写道 “酒者熟谷之液也,其气悍以清”。“酒伤”的发病与中焦脾胃关系密切，脾胃虚弱之人更易患“酒伤”。湿热毒邪自口而入，至中焦影响脾胃气机升降，土壅木郁，伤及肝胆，末期肝、脾、肾同病。同时中后期酒毒也可由内及外，损伤形体官窍[2]。

1.2 对ALD发病的认识 来要良等[3]认为ALD可从毒邪论治，一方面饮酒过度后，湿热邪气可根据病人的体质不同而发生变化，酿生毒邪，符合毒邪的从化性特点；另一方面，湿热病邪也可导致肝脾的功能失常，从而导致全身气血津液的输布失调，使得酒邪夹杂他邪为患如痰、湿、热等，符合毒邪的兼夹性。卢殿强等[4]受“见肝之病,知肝传脾”所言肝脾病理相关的理论启发，认为过饮是ALD发病的外因，发病的关键在于脾胃运化功能失常，主要的病理因素为气滞、血瘀、湿阻。赵鑫等[5]认为肺与肝不仅经络相连、阴阳五行及藏象关系上相应，而且共同与气血津液的调控相关，从肝与肺的紧密联系的角度点明了肺在ALD的发病中也发挥了一定的作用，强调了酒气伤肝亦可及肺。

1.3 对ALD病机演变的认识 张慧玲[6]将ALD临床分为、三个阶段,认为“酒痞”多为初期，湿热内蕴；渐而发展至“酒癖”，该阶段多气滞血瘀；最终严重者可至“酒臌”阶段，此时正气亏虚。李丹青等[7]将早期的病机归纳为肝郁脾虚,湿郁互结，与轻型ALD或酒精性脂肪肝相对应；疾病若进展为酒精性肝炎或酒精性肝纤维化，其病机则可用湿热痰阻,气滞血瘀来加以概括；最终走向肝脾肾同病,气血水互结的酒精性肝硬化阶段。舒发明等[8]将伏邪学说对应于ALD的病程中，发现其中的一致性：ALD早期一般症状较轻，较难诊断，与伏邪隐匿潜伏,逾时而发的特点相似；中、后期正不胜邪,热(酒)毒、痰湿、气滞、血瘀多种内生伏邪互相影响，共同作用于肝、脾、肾等多脏腑，导致相关功能失常。

2 中医药治疗ALD的临床研究进展

随着对ALD相关认识的逐渐深入，许多学者在传统中医理论的指导下，基于自身的临床经验及思考，对一些切实有效的临床专方展开了相关的临床研究。现将多种ALD相关的肝脏疾病包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化及肝硬化的临床研究进行梳理：

2.1 酒精性脂肪肝 刘晓彤等[9]认为 “郁”“痰”“瘀”贯穿疾病的始终，因此治疗ALD当着眼于气郁这一重要致病因素。越鞠丸是《丹溪心法》中主治六郁的经典方剂，根据“异病同治”的原则将其用于治疗60例酒精性脂肪肝(气郁痰湿型)患者，1～2个疗程后治疗有效率为85%。“酒客乐”是甘爱萍教授以解酒名方葛花解酲汤为基础化裁而来，在60名诊断为酒精性脂肪肝(肝郁脾虚痰湿证型)患者之间展开临床观察，结果显示“酒客乐”能明显降低ALT、AST水平，同时降低血脂、改善肝脏B超影像学结果。此外，与多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗对照相比，“酒客乐”还能够明显改善相关的中医证候[10]。肖艳华[11]根据肝、脾、肾同调治疗酒精性脂肪肝的临床经验创制清肝降脂汤，将48例符合肝郁脾虚兼肝胆湿热型酒精性脂肪肝纳入标准的患者随机分为两组，治疗组患者采用本方治疗，对照组患者采用护肝片治疗，发现清肝降脂汤不仅能减轻相应的临床症状，还能明显改善患者的肝功能和肝脏影像学表现。柏崇新[12]在80例脾虚型酒精性脂肪肝患者中开展临床研究，试验组和对照组患者均使用谷胱甘肽片，试验组患者在此基础上加用健脾化浊汤，3周后对血清三酰甘油、血清总胆固醇及血清游离脂肪酸的浓度进行检测，发现试验组患者上述指标显著低于对照组，提示活血化浊方对于脾虚型酒精性脂肪肝有一定的治疗意义。

2.2 酒精性肝炎 薛云龙[13]认为治疗酒精性肝炎(肝胆湿热证)当以清肝利胆、泻下通便为治则，因此选用龙胆泄肝汤合小承气汤进行治疗，临床观察中显示龙胆泻肝汤合小承气汤治疗组的疗效优于肝毒净对照治疗组，同时更有利于肝功能指标GGT、AST的恢复。周国亮等[14,15]总结了古代医家治疗黄疸的经验，以八法加以归纳，并根据其中 “清法”“补法”的思想结合ALD的病因病机，提出香砂六君子汤合苓桂术甘汤加减进行治疗。相关研究显示香砂六君子汤合苓桂术甘汤能显著改善肝功能ALT、AST、GGT、TBil等指标。谢冬梅等[16]认为酒精性肝炎阶段多以酒毒伤肝、湿热内蕴为主要病机，因此选用枳椇子、虎杖、赤芍、泽泻等中药组成解毒复肝汤，有清热解毒、利湿化痰、活血化瘀之效。在68例患者的临床研究中显示，解毒复肝汤疗效优于多烯磷脂酰胆碱胶囊，能显著改善AST、ALT和GGT。刘献忠[17]自拟舒肝解酒汤治疗酒精性肝炎，其方重用决明子，再配以郁金、虎杖、柴胡等药共奏疏泄肝胆之功，临床疗效显著。敬小华[18]对酒精性肝炎采用小柴胡汤内服联合肝病治疗仪(肝俞、期门、章门、足三里穴)外治的治疗方法，在30例患者的临床观察中显示出较好的疗效。对照组采用西药硫普罗宁治疗,治疗组在对照组基础上加用小柴胡汤联合肝病治疗仪治疗，结果显示该疗法临床治愈率为73.3%，总有效率达到90.0%，同时肝功能改善程度优于对照组。

2.3 酒精性肝纤维化和肝硬化 复方清化瘀毒方以清化瘀毒，养阴柔肝为法，对于湿热瘀毒型酒精性肝纤维化有较好的疗效，临床研究显示清化瘀毒方能够改善患者的临床证候，恢复肝功能ALT、AST、GGT等指标，同时充分发挥抗纤维化的作用，降低血清PCⅢ、HA等肝纤维化指标[19]。深圳市中医药肝病科以疏肝散结，活血化瘀为法自拟柔肝化瘀汤，对30例酒精性肝硬化患者进行临床观察，结果显示柔肝化瘀汤观察组在改善肝功能AST、GGT、ALB等相关指标、Child-Pugh 评分、FibroScan 肝脏硬度值(LSM)以及肝脏超声积分等方面显著优于常规治疗对照组[20]。杨小会等[21]采用理肝丸配合足三里艾灸治疗酒精性肝硬化腹水疗效显著，治疗后肝功能指标(ALT、AST、Alb、TBil、CHE)、凝血功能指标(PT、PTA)、腹水量积分、Child-Pugh评分均明显改善,且明显优于对照组，体现内外同治之妙。刘茵等[22]认为对于顽固反复性、程度较重的酒精性肝硬化腹水患者不适宜再选用汤剂内服治疗，采用芪遂逐水膏穴位敷贴(双侧足三里、期门、水分)治疗疗效优于单一的西医综合治疗，研究结果显示与对照组相比，该疗法能显著改善24 h尿量、体重、腹水深度，利于腹水消退并且改善患者肝功能指标。

3 中医药治疗ALD的实验研究进展

来源于自然的中药因其多靶点、药效强、副作用小，在疾病的治疗中占重要地位。许多研究都已经证实一些中药单体及其提取物、复方对ALD发病的不同环节产生效用，可以很好地防治该疾病。另外，一些药食同源的药品也可以作为日常保健品共同促进健康，增强体质。现从抗氧化抗炎、调节肠-肝轴、抑制内质网应激三个角度论述中医药防治ALD的研究进展：

3.1 抗氧化抗炎 乙醇所诱导的氧化应激是ALD发病的重要因素，与随之引发的炎症细胞反应一起作用于肝实质细胞并造成损伤。其中微粒体、线粒体和过氧化物酶体均可产生活性氧(ROS)，调控过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)，影响肝脏的脂肪酸氧化。同时,氧化应激也可通过作用于非实质细胞而带来间接的损伤，如肝巨噬细胞的先天性免疫反应、星状细胞的致纤维化、肝窦内皮细胞的活化等等，它们对氧化应激相关分子更加敏感[23,24]。

刘泽鑫等[25]研究发现中药白首乌的提取物白首乌花多糖不仅具有一定的体外抗氧化能力，在体内也能提升肝脏超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性，降低脂质过氧化反应的终产物丙二醛(MDA)的含量，同时也可以降低相关炎症因子的表达，对小鼠酒精性肝损伤起到一定的保护作用。中药枸杞芽叶的有效成分被证实可以抑制氧化应激相关的缺氧诱导因子-1α(HIF1α)和诱导NO合成酶(iNOS)的蛋白表达，减少氧化应激关键蛋白细胞色素P4502E1(CYP2E1)的表达[26]。CYP2E1在其催化的循环中可产生ROS，其水平因用乙醇长期处理而升高，是乙醇引起的氧化应激和肝损伤的主要诱因[27]。因此，枸杞芽叶通过提升肝脏抗氧化活性、减少肝脏中脂质的过氧化发挥其护肝之效。刘馨宇[28]发现蒲公英甾醇除了能抑制CYP2E1、提高谷胱甘肽 (GSH)和SOD水平之外，还能通过提高上游的调控因子核因子E2相关因子2(Nrf2)以及其下游的强抗氧化剂血红素氧合酶1(HO-1)增强氧化防御系统。同时，蒲公英甾醇还能通过调控核因子-κB (NF-κB)信号通路抑制炎症反应。孙星[29]预先用丹皮中的有效成分丹皮酚对HepG2细胞进行处理，发现丹皮酚能靶向沉默调节蛋白1同时调控Nrf2和NF-κB，起到抗氧化和抗炎的双重功效。中药复方解酒护肝饮由葛根、藤茶、酵素等配置而成，研究发现在急性酒精性肝损伤模型中，各剂量组肝组织 SOD、GSH 水平都有所上升，MDA的水平下降，对小鼠肝细胞的氧化应激起到了一定程度上的缓解作用[30]。 “肝易复”是由白茅根、山楂、五味子等中药组方而成的临床经验方，在体外通过ORAC实验证明了其抗氧化能力，在模型小鼠体内也被证实可以升高相关抗氧化指标的水平[31]。

3.2 调节肠-肝轴 肠道与肝脏联系紧密，二者通过胆道、门静脉和体循环进行双向作用，可形成虚拟的“肠-肝轴”。乙醇滥用引发肠黏膜炎症、肠道屏障的紊乱以及肠道菌群组成的改变[32]。当肠道的屏障功能被乙醇破坏，肠道的通透性增加时，肝脏自然会受到来自肠道的毒性因子以及细菌的影响[33]，其中内毒素(LPS)通过Toll样受体4(TLR-4)介导刺激肝脏中的不同细胞释放细胞因子、趋化因子和活性氧，加剧了酒精对肝脏的损伤。

熊果酸是一种天然化合物，存在于山楂、女贞子、车前草等多种中药之中。有研究证实，熊果酸的干预能逆转酒精性肝损伤模型组大鼠的血浆D-乳酸和内毒素水平的升高趋势，并且调节肠道菌群使其贴近于正常对照组，证明熊果酸主要通过修复肠道屏障、抑制内毒素的生成及释放、调节肠道菌群的结构和数量来发挥其作用[34]。中药枳椇子具有解酒毒的功效，研究发现它的提取物能有效逆转肠-肝轴的紊乱，显著抑制TLR4信号通路及其下游的炎症介质，恢复肠上皮屏障功能，激活肠道紧密连接蛋白ZO-1和Occludin的表达。此外，枳椇子提取物还能丰富肠道菌群的多样性，减少了潜在的有害细菌和肠源性内毒素的影响[35]。丹皮酚能够调节肠道菌群，阻止白色念珠菌的过度生长，并抑制真菌介导的树突状细胞相关性C型植物血凝素1(Dectin-1)/IL-1β信号通路来改善急性ALD相关的炎症损伤[36]。茯苓多糖被证实能够有效调节酒精性脂肪肝小鼠的肠道菌群失调，改善了慢性乙醇摄入所致的小鼠肝脏炎症损伤和脂肪堆积[37]。中药复方柔肝固肠方由白芍、五味子、泽泻三味药组成，可以显著改善慢性酒精性肝损伤模型组大鼠肠道的通透性，对肠道的黏膜屏障进行修复，提高ZO-1、Occludin蛋白与mRNA水平的表达，同时黏附连接蛋白β-Catenin和E-Cadherin的蛋白表达也有所增加，从而改善慢性酒精性肝损伤[38]。

3.3 抑制内质网应激和细胞凋亡 内质网掌控蛋白质的合成，但是在ROS或者乙醇代谢物的刺激下，蛋白质的折叠极易出错，累积而引发内质网的应激[39]。机体可通过UPR响应(未折叠蛋白反应)、内质网相关蛋白降解(ERAD)、细胞自噬等途径应对应激的状态，而当内质网应激的持续时间延长、严重程度增加时，自噬过度激活，可导致细胞自我消化甚至凋亡，进一步加重细胞损伤[40]。陈潇迪等[41]研究发现用酒精混合液喂养的Wistar大鼠在肝脏病变的早期虽出现了内质网应激，但尚处于自我保护阶段。而在酒精的持续刺激下，内质网的应激状态持续存在，激活Caspase-12，导致大量肝细胞走向了凋亡。

有研究使用姜黄的重要活性成分姜黄素干预慢性酒精性肝损伤小鼠模型，发现姜黄素可降低内质网分子伴侣葡萄糖调节蛋白78(GRP78)的表达水平以及内质网感受器蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)和肌醇依赖性激酶1α的磷酸化水平，说明姜黄素可通过抑制内质网应激相关信号通路，维护内质网稳态来改善小鼠的肝损伤[42]。人参皂苷CK是由人参的主要活性物质人参皂苷在体内代谢活化后生成的，张宇等[43]发现人参皂苷CK可以降低GRP78的表达，抑制酒精性肝损伤大鼠肝细胞凋亡，改善线粒体结构损伤。赖裕玲[44]以斑马鱼的幼鱼构建了急性酒精性脂肪肝模型，证实从虎杖分离出的活性成分虎杖苷可以通过抑制内质网应激相关基因C/EBP同源蛋白和生长停滞和DNA损伤诱导蛋白45α,a的过表达来阻滞肝细胞的凋亡，缓解肝脏的损伤。茵陈蒿汤是中医治疗黄疸经典方剂，出自张仲景的《伤寒论》，李木松等[45]研究发现它可以改善肝细胞凋亡所致的酒精性肝纤维化肝损伤，主要机制是通过抑制内质网应激，下调相关蛋白GRP78、Cleaved-Caspase-12和Cleaved-Caspase-3的表达。清肝活血方是由柴胡、黄芩、鳖甲等组成的中药复方，全方组及其拆方组降低了酒精性肝损伤模型大鼠血清同型半胱氨酸的水平，GRP78及Caspase-3等相关信号分子的蛋白表达也显著降低，证明其可以抑制内质网应激和细胞凋亡[46]。

4 小结

ALD治疗的前提是患者自觉禁欲戒酒，显著减少饮酒量是减少肝硬化进展和提高存活率的合理目标[47]。随着对ALD分子机制了解的不断深入，近些年来也涌现了一些具有潜力的新兴治疗靶点，包括靶向炎症、肠-肝轴以及法尼醇X受体等等[48,49],但仍需要相关研究加以证实。中草药治疗酒精肝疗效显著，能够通过多个靶点对ALD发展不同阶段产生效用。然而目前的临床研究大多以基于个人经验的自拟方为主，同时存在样本量普遍较小、疗效评价指标较为单一、研究设计欠严谨等问题，因此相关的研究结论需要更有力的证据加以证明。在实验研究方面，目前该领域的一些机制研究的模式非常相似，只是在相同的通路、类似的分子靶点上更换药物进行验证，缺乏一定的创新性。综上所述，中医药治疗ALD是极具前景的，但仍亟待更加严谨且富有创新的科学研究来充分发挥其治疗优势。