穴位埋线治疗非酒精性脂肪性肝病的研究进展*

俞嫣青 聂红明 汪 蓉

1.上海中医药大学附属曙光医院 (上海， 200120) 2.上海市浦东新区中医医院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易感密切相关的脂质代谢紊乱诱导的应激性肝损伤，其疾病谱包括单纯性肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及进展后发生的肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等[1,2]。随着生活方式的改变，NAFLD在全球范围内的患病率显著上升，普通成人患病率6.3%～45.0%，是慢性肝病的主要病因。NAFLD现已取代慢性乙型病毒性肝炎成为我国第一大慢性肝病和健康体检肝生物化学指标异常的首要病因。

目前针对NAFLD患者的临床管理方法主要包括改变不良生活方式，减肥手术，使用胰岛素增敏剂、保肝药物及调脂药物等治疗，且其长期应用的安全性尚待明确，如奥利司他、贝特类药物等需警惕肝脏毒性事件[3]。近年来国内外研究显示包括针刺、艾灸、推拿等中医药外治法治疗NAFLD具有独特优势和良好的应用前景[4]。其中穴位埋线作为一种集多方法(针刺、埋针、穴注等)于一体的复合性外治手段，具有刺激性强、疗效持久的特点，且相较于普通针灸治疗间隔时间周期长，大大提高了患者的依从性，现已较广泛地在临床运用。本文就穴位埋线治疗NAFLD的临床研究及机制研究综述如下。

1 穴位埋线治疗NAFLD的中医理论基础

穴位埋线由留针和埋针疗法发展而来，通过针具与羊肠线在穴内产生的持续性刺激起到疏通经络、调和气血的作用，即“疏其气血，令其条达”。《灵枢·终始》云：“久病者，邪气入深，则此病者，深而久留之，间日而复刺之”，故穴位埋线主要用于慢性及顽固性疾病。《灵枢·官针》：“刺之微内针而久留之，以致其空脉气也。”得气是针灸取得疗效的关键所在，留针能够起到催气、候气的作用。陈利国等[5]认为留针对提高针刺疗效具有加强辅助的重要作用，且临床上许多患者的针感随留针逐渐加强。埋针源于《素问·离合真邪论》中“静以久留”的方法，是为进一步提高留针效果以皮内针刺入并固定于腧穴部位的皮内或皮下。穴位埋线以线代针，兼具“留针得气”和“入里疗顽疾”的功效，延长了对经穴的有效刺激时间，以达到机体恢复阴平阳秘的状态[6]。

2 穴位埋线治疗NAFLD的临床研究

李永丰等[7]对100例NAFLD患者纠正不良生活方式，控制饮食结构，进行中等强度有氧运动，并在此基础上取穴肝俞、脾俞、足三里、中脘、天枢为基本穴并辩证加穴进行穴位埋线，7 d埋线1次，治疗4周后在降低丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)及总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平，改善脂肪肝程度方面疗效优于口服利加隆(水飞蓟素胶囊)组。罗丽红等[8]对比分析电针与穴位埋线治疗单纯性肥胖合并脂肪肝，取足三里、阴陵泉、大横、大巨、天枢、中脘、曲池、关元等穴，电针组患者采用电针治疗，30 min/次，2 d 1次，12 d为1个疗程；穴位埋线组患者每次埋线5个穴位，交替选穴，14 d为1个疗程，治疗6个疗程后两组患者体质量、腰围、臀围、腰臀比、脂肪率等肥胖指标均显著下降，且埋线组下降更显著(P<0.05)；以影像学改变(腹部B超)作为脂肪肝疗效判定标准，穴位埋线组有效率90.24%，显著高于电针组73.17%。梁炳君等[9]采用穴位埋线足三里、阳陵泉、中脘、气海、丰隆、肝俞等穴治疗NAFLD，每10 d 1次，联合疏肝化痰中药(茯苓20 g，柴胡、泽泻、山楂、白术、丹参各15 g，陈皮、决明子、白芍、木香、法半夏各10 g)，连续治疗6个月，总有效率高于口服多烯磷脂酰胆碱胶囊对照组(P<0.05)，且中医证候积分、肝功能、血脂指标水平均显著低于对照组(P<0.05)。杨薇等[10]对湿浊内停型NAFLD患者取肝俞、脾俞、胃俞、足三里、中脘、天枢、大横、水分、丰隆、阴陵泉、带脉予穴位埋线治疗，每7 d 1次，对照组患者予多烯磷脂酰胆碱胶囊，治疗3个月后埋线组患者AST、ALT、TG、TC、脂肪肝程度的改善结果优于对照组(P<0.05)，且从人体热态学特征结合医用红外热成像进行疗效分析，治疗后两组患者脾胃经络及穴位皮温的均温显著高于治疗前，且埋线组改善作用优于对照组(P<0.05)。

综上所述，穴位埋线及其联合疗法对于NAFLD具有较好的临床疗效，能够减轻患者的临床症状，改善肝功能异常以及血脂代谢紊乱，改善肝脏脂肪沉积。

3 穴位埋线治疗NAFLD的机制研究

3.1 穴位埋线对胰岛素抵抗的影响 IR是指机体对胰岛素的敏感性降低，葡萄糖摄取和利用效率下降，机体为维持血糖稳定，代偿性分泌过多胰岛素。Samuel等[11]通过构建高脂大鼠模型研究发现IR和脂质代谢紊乱共同推动大鼠NAFLD病程的发生与进展，说明IR是肝脂肪变性的关键驱动因素。NAFLD患者可通过HOMA稳态模型检测的IR(HOMA-IR)评估胰岛素的敏感性，HOMA-IR的下降预示NAFLD患者代谢紊乱和肝脏损伤得到改善[3]。研究表明，穴位埋线NAFLD患者气海、丰隆、梁门、天枢、脾俞、肝俞等穴可降低HOMA-IR指数，改善胰岛素抵抗，增加肝细胞对胰岛素的敏感性，达到治疗NAFLD的作用[12]。王甍等[13]发现穴位埋线NAFLD大鼠可降低胰岛素JNK1的表达和活化，抑制JNK1磷酸化，减少胰岛素受体底物Ser307位点的磷酸化，改善胰岛素抵抗，促进脂质代谢，可能是穴位埋线治疗NAFLD的重要靶点。

3.2 穴位埋线对脂质代谢的影响 肝脏脂质代谢紊乱与脂肪沉积是NAFLD发病的关键因素，在NAFLD的病程中起着重要作用。当肝脏摄取脂肪酸的量超过其处理能力，造成脂质以TG的形式沉积于肝细胞内，脂质便在肝脏内蓄积[14]。研究发现，穴位埋线能显著降低NAFLD模型大鼠肝脏TG、游离脂肪酸(FFA)含量，增加大鼠血清高密度脂蛋白(HDL-C)、脂联素(ADPN)含量，改善大鼠肝细胞脂肪变性[15]。

由脂肪组织产生的多种蛋白和可溶性因子被称为脂肪细胞因子，参与NAFLD肝脏脂质代谢紊乱的发生，且在脂肪代谢及细胞分化过程中受多种转录因子的调控，越来越多研究表明，脂肪细胞因子和脂肪生成相关转录因子参与肝脏脂质代谢，进而影响全身代谢稳态。穴位埋线可通过调节脂肪细胞因子(瘦素、脂联素、RBP4)及转录因子(PPARs、SREBPs)等进而调节脂代谢。

瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素，负反馈作用于下丘脑从而调节摄食和能量消耗。当体内脂肪增加时，脂肪细胞分泌更多的瘦素，血液中的瘦素水平也随之增加，持续的高瘦素水平会导致“瘦素抵抗状态”。研究发现，瘦素水平越高，NAFLD的严重程度越高[16]。脂联素是一种主要由脂肪组织分泌的蛋白质，其与受体结合可减少肝内TG沉积，减少肝细胞合成游离脂肪酸，NAFLD与两种脂联素受体(AdipoR1和AdipoR2)的肝脏表达降低相关[17]。NAFLD患者的脂联素水平与脂肪变性、坏死性炎症和纤维化的严重程度呈负相关。低脂联素血症在非酒精性脂肪肝发展为NASH的过程中发挥重要的病理生理作用[18]。温秀梅等[19]以高脂饮食建立大鼠NAFLD模型，选用气海、中脘、天枢穴位埋线，结果表明埋线可降低大鼠血清瘦素水平，上调血清脂联素含量，改善肝细胞脂肪变。

视黄醇结合蛋白4(RBP4)是一种将视黄醇从肝脏输送到外周靶点的特异性转运蛋白。RBP4水平升高可加重肝脏新生脂肪的生成，诱导肝线粒体功能障碍，促进肝脏脂肪变性[20,21]。研究发现，RBP4水平与NAFLD的发展和转归相关，也是NAFLD进展的独立预测因子[22]。廖金玲等[23]根据温脾化湿治则，埋线取肺俞、肝俞、脾俞、天枢、关元、中脘，发现穴位埋线可有效降低NAFLD大鼠ALT、AST、TG、TC、RBP4，进而改善体质量、肝脏湿质量和肝脏质量指数。

过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPARs)是核受体，目前已知三种亚型：PPARα、PPARδ和PPARγ。在PPAR的转录调控下基因编码一系列调节脂质代谢的酶和蛋白质，影响肝脏脂质聚积、炎症和纤维化。PPARα在肝脏中表达最高，当PPARα被激活后，可增加脂肪酸转运和β-氧化，介导TG和脂肪酸的分解代谢，以降低脂质储存，维持内环境稳定[24]。PPARγ主要在脂肪组织中表达，控制脂肪细胞分化，其在激活增加胰岛素敏感性以及促进脂肪酸在脂肪细胞中储存发挥重要作用，使肝脏对脂肪酸的摄取减少[25]。目前PPARδ作用靶点尚不明确。穴位埋线NAFLD模型大鼠可提高PPARα mRNA及蛋白表达量，抑制肝细胞中脂肪合成反应，改善肝脏脂质代谢[15]。亦有研究报道，穴位埋线可提高PPARγ mRNA的表达，增强脂蛋白酯酶和肝脂酶活性，降低血清TC和低密度脂蛋白(LDL-C)以调节脂代谢紊乱[26]。

类固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)是一类位于内质网上的膜连接蛋白，当细胞脂质摄入增加时，SREBP被裂解激活进入细胞核，调节脂肪代谢相关酶的表达，促进细胞内脂质合成[27]。周晓玲等[28]过穴位埋线干预高脂饮食诱导的NAFLD大鼠，发现穴位埋线能减弱SREBP-1的表达，降低大鼠肝组织TG、TC，减轻大鼠肝脏脂肪变性。

3.3 穴位埋线对炎性反应的影响 炎性反应是NAFLD肝细胞损伤的重要病理基础，作为NAFLD进展中的扳机点，是肝细胞单纯性脂肪变向NASH转化机制的重要环节。肝脏脂质蓄积可诱导大量活性氧簇物质释放，激活IKK/NF-κB通路，促进下游炎症细胞因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6的异常产生和释放[29]，这些炎症因子又可诱导多核和单核细胞向炎症组织趋化，进一步加重肝细胞损伤，形成恶性循环[30]。研究表明，背俞穴穴位埋线可下调IKK/NF-κB信号通路的表达，抑制下游TNF-α、IL-1β、IL-6炎症因子释放，减轻对肝脏的“二次打击”，阻断NASH的进展[30]。穴位埋线过程中的组织损伤以及植入线体作为异物在体内分解吸收时可诱导免疫吞噬作用，激活自身免疫反应，“以炎制炎”调节炎性反应平衡[31]。

4 讨论与展望

4.1 穴位埋线治疗NAFLD的选穴 良好的临床疗效与穴位的选择关系密切，目前治疗NAFLD的选穴尚无较统一的定论。NAFLD属于中医“肝癖”“肥气”“胁痛”等范畴，当今社会NAFLD的高发病率与饮食不节、熬夜懒动、焦虑抑郁等生活方式的改变密切相关，致使脾气亏虚，脾运失司，饮食水谷不能化生精微，湿浊内生，而土壅木郁，传为肝病，肝失疏泄，气血津液代谢紊乱，发为此病。故此病病位在肝，实源于脾。且临床NAFLD患者以腰腹部脂肪堆积为多，“经脉所过，主治所及”，穴位埋线选穴亦多选取循行腹部的脾、胃两经之穴，如天枢、大横、足三里、丰隆、阴陵泉等。又“阴阳经络，气相交贯，脏腑腹背，气相通应”，脏腑之气与俞募穴相互贯通，临床上亦常取俞募穴埋线治疗此病，如肝俞、脾俞、胃俞、天枢、中脘、章门、关元等。有文献对穴位埋线单独或联合治疗转氨酶异常的NAFLD患者的研究进行系统回顾和荟萃分析，共纳入15项包含了1 349例患者的研究，总结超过一半的研究选择的常用穴位，包括肝俞(73.33%)、中脘(60%)、丰隆(60%)、天枢(53.33%)、脾俞(53.33%)和足三里(53.33%)[32]。穴位埋线强调取穴精炼，用尽量少的穴位，发挥尽量大的功效，因此有学者提出“善用透穴”的思想，一针透过多个穴位，产生较大的刺激作用，发挥多个穴位的协同作用，使经气交贯，其效必速，因此需临床医者经过长期实践与研究总结有效、敏感的穴位配对进行埋线[33]。

4.2 穴位埋线参数对NAFLD的影响 人体的皮肤层次由浅至深分为表皮层、真皮层、脂肪层、筋膜层和肌肉层，不同的埋线层次对NAFLD的疗效存在一定差别。阎晓悦等[34]发现穴位埋线在肌肉层治疗痰湿内盛型的NAFLD患者，其TC、TG、ALT、AST、B超评分均低于脂肪层患者，肝CT值高于脂肪层患者(P<0.05)，认为穴位埋线在肌肉层效果最佳。穴位埋线间隔时间太短，容易造成患者的不便，降低依从性，间隔时间过长则会阻碍有效性的巩固，目前可查阅到的临床文献中埋线时间间隔差距较大，且缺少研究报道埋植线体的长度、粗细是否影响穴位埋线对NAFLD的疗效，因此需大样本的随机对照试验对上述埋线的长度、粗细、周期、埋入层次进行研究，以期指导临床应用的规范化、有效化。

穴位埋线疗法作为针灸疗法的延伸，集多疗法(针刺、埋针、刺血等)、多效应于一体，具有刺激性强、疗效持久、无明显不良反应的特点，且因治疗周期间隔较长，更符合现代人群繁忙的生活节奏。综上，穴位埋线在治疗NAFLD中疗效明显，已得到大量实验与临床研究的认证，且初步揭示穴位埋线通过改善IR、调节脂质代谢、调节炎性反应等机制治疗NAFLD，具有良好的应用前景。目前的研究仍存在一些不足之处：①NAFLD的疾病谱包括单纯性肝脂肪变性、NASH、肝纤维化等，研究多未明确表述纳入患者的病理阶段分期；②NAFLD与代谢综合征、2型糖尿病、心脑血管疾病密切相关，目前的临床研究缺乏治疗后的远期随访观察，且多只观察肝功能及血脂指标，对血糖、血压、尿酸等指标未列入疗效考察，对埋线治疗此病的长期效应及全面性评判不足；③临床研究多缺乏中医辨证分型标准，埋线取穴繁多，缺少最佳穴位配对及埋线参数的疗效研究；④NAFLD的发病机制复杂，包括胰岛素抵抗、脂肪组织功能障碍、线粒体功能障碍、内质网应激、氧化应激、炎症激活、肠道菌群等均参与NAFLD的疾病进展，目前报道穴位埋线治疗NAFLD的机制研究仍较少，且缺乏系统性和完整性。