养阴扶正解毒法治疗原发性肝癌恶性腹水临床思考*

解宇晴 闫凤娜 于莉华 王欣慧 李卫红 杨志云△

1.北京中医药大学第一临床医学院 (北京， 100700) 2.首都医科大学附属北京地坛医院 3.北京中医药大学中医学院

恶性腹水(MA)是恶性肿瘤晚期常见的并发症之一，指恶性肿瘤引起的液体在腹腔内异常增多的现象，约占腹水成因的1/10。MA可引起腹部胀痛、呼吸困难、活动受限、循环障碍甚至多器官功能衰竭等。引起MA的原发肿瘤以消化系统肿瘤和妇科肿瘤最为常见，主要包括卵巢癌(37%)、肝胆肿瘤(21%)、胃癌(18%)、食管癌 (4%)、结直肠癌(4%)等。MA往往是肿瘤进展和预后不良的标志，平均生存时间仅约20周[1]。MA的发病机制较为复杂，现代医学认为血管通透性增加和淋巴回流受阻是其主要发病机制，具体而言：肿瘤侵犯膈下淋巴管，淋巴管内压力增加，淋巴回流受阻；肿瘤的腹腔转移导致腹腔内血管内皮损伤，血管通透性增加；此类患者常年老体弱，多伴随营养不良、恶液质等状态及低白蛋白血症，血浆胶体渗透压降低，同样会导致腹水形成。此外，肿瘤相关细胞因子如血管内皮生长因子(VEGF)和基质金属蛋白酶(MMPs)可增加肿瘤的浸润和转移、增加毛细血管通透性，在MA的形成中也起到一定作用[2]。

根据最新癌症统计报告，我国原发性肝癌(PLC)的新发率、病死率分别占到全世界的49.3%和58.3%，已成为我国重大公共卫生问题[3,4]。PLC起病隐匿，进展至中晚期往往伴随不同程度的顽固性腹水，严重影响患者的生存质量。目前临床治疗PLC导致的MA主要采取利尿剂、腹腔穿刺或置管引流、门体分流术、腹腔内化疗等，虽起效快，但副作用也同样明显，存在局限性，如过度利尿易导致电解质紊乱或休克，大量反复腹腔穿刺放液易引起低蛋白血症、血压降低，以及腹腔感染等。中医治疗MA从整体观念出发、辨证论治，取得了很好的临床疗效，近年来受到越来越多的关注。

1 PLC基本病机

《圣济总录·积聚门》云：“有瘕癖结者，积聚之异名也。”中医理论将PLC称为“肥气”“癥瘕”“积聚”等。正气存内邪不可干，肝癌之发生其本质在于正气亏虚，癌毒形成。脾者后天之本，饮食物经脾胃之升清降浊，转化为水谷精微，灌溉四旁。维持人体生命活动所需的营养物质均依赖脾胃运化以吸收和输布代谢，故而脾胃并称为气血生化之源，脾参与宗气的形成，并且充养先天之气，在维持人体正气中起到重要作用，因此脾气虚是肝癌发生的基本前提。《景岳全书》中指出：“积之类，其病多在血分。”肝主疏泄，主藏血，其中肝藏血是其疏泄功能的物质基础，肝血可养肝阴，使肝阳不至过亢，并保证气机疏泄条达，肝癌之病位本在肝，肝之阴血不足是肝癌形成的根本原因。《张氏医通·诸血门》曰：“精不泄，归精于肝而化清血。”肝藏血和肾藏精互滋互用，此所谓肝肾同源理论，肾阴亏虚是肝癌形成的重要因素。脾气虚、肝血虚、肾阴虚，加之外感之邪共同作用，导致痰结、血瘀等有形之邪结聚，形成癌毒。另外，不仅在癌毒的形成和发展的过程中会耗伤气血，而且肝癌晚期患者所接受的多种西医治疗手段如手术、化疗、射频消融等在杀伤肿瘤的同时也会在一定程度上煎熬津液，导致伤精败血，肝肾之阴津暗耗，因此肝癌患者晚期往往呈气阴两虚之候。综上，PLC的病位在肝、脾、肾三脏，基本病机为气阴两虚，癌毒内蕴[5,6]。

2 PLC恶性腹水的病因病机

MA是肝癌进展至中晚期的严重并发症之一，中医理论中虽无肝癌恶性腹水之病名，但根据其临床特征可将其归于“水臌”“臌胀”“积聚”“饮证”等范畴，古人因其治疗难度大且预后差，将其列为风、痨、臌、膈四大顽症之一。其形成主要是由于癌毒迁延日久，使肝、脾、肾三脏受损，肝失疏泄，血瘀气滞，脉络不通；脾虚不能运化水液，导致水液停聚于腹内；加之肾精肾气不足，无力气化，肾无法正常蒸腾气化，从而导致水液的异常聚集。本病基本病机是癌毒盘踞日久，气血水等病理产物相互搏结，水液输布代谢失常，停聚腹中，腹部日益胀大成臌，其主要证型是虚实夹杂，主要病位在于肝、脾、肾三脏。

2.1 肝失疏泄 肝主藏血，主疏泄，调畅三焦气机。肝之疏泄功能可促进脾脏运化水液、肺之布散津液，肾之蒸腾气化，从而调节水液的正常代谢，肝之疏泄调达，则三焦气治，肝失疏泄，则三焦气化失司，气滞则水停，所谓“气者水之母”；肝主疏泄功能还包括调节血液的正常运行，肝脏舒畅条达，才能保证心主血脉、肺“朝百脉”，以及脾统血的功能正常进行，血液才得以营周不休，藏泄有度，若肝失疏泄，气机失于调达，则会引起血行不畅而为瘀，所谓“气为血之帅”“血随气行”。因此，肝失疏泄，气滞血瘀，水液潴留。另一方面，肝具有体阴用阳的生理特性，肝之藏血功能属体为阴，肝之疏泄功能属阳为用，肝郁日久导致肝阴暗耗，血不养肝，进一步加重肝失疏泄，加重血瘀、气结等病理产物的形成。

2.2 脾失运化 《素问·至真要大论》云：“诸湿肿满，皆属于脾。”脾主运化，主统血，为中焦枢机。脾将胃所受纳腐熟之饮食水谷转化为水精和谷精，上输心肺而布散全身，脾失运化会导致气虚而水液不得布散，水液在体内异常停聚则形成水、湿、痰、饮等病理产物，留于腹腔则发为臌胀。中焦水湿过盛又会进一步困脾，加重水湿的形成，故治疗腹水应当强调培土以制水。且脾为五脏之轴，在气的形成中发挥重要的作用，肿瘤患者晚期正气不足，更需固护脾胃，补后天以养先天。张仲景在《金匮要略》中指出：“见肝之病，知肝传脾。”肝与脾在五行学说中存在木克土的关系，病理状态下，肝脏疾病进展必然会导致肝脏克伐过甚，木郁乘土，而进一步加重脾运失调。

2.3 肾失气化 肾者水之下源，藏精，主水，主纳气，为先天之本，阴阳之根，元气由藏于肾的先天之精所化，进而分化为元阴、元阳，所谓“内藏真水而涵相火”。肾中精气的蒸腾气化作用参与了脾胃运化水液、肺之宣降将水液布散全身，以及膀胱水府对水液的贮藏的全过程，若肾精亏虚，肾气衰败，不能正常蒸化水液，则水无所主，关门失司，水液异常聚集则发为腹水。《景岳全书》曰：“五脏之伤，穷必及肾。”《素问·玉机真脏论》中也提到“脾传之肾”，肾调控脏腑气化，推动一身脏腑功能的正常运行，同时肾精也有赖于五脏之精的充养，肝脾病久必然转归及肾，久病及肾意味着病情的进展和加重。可见，肾中精气不足，不仅影响水液的正常代谢，而且会加剧脏腑功能的失调，此时还须重视对肾的调节。

3 养阴扶正解毒法治疗肝癌恶性腹水

3.1 健脾益气扶正，气行则水行 《黄帝内经·灵枢》云：“足太阴之别，名曰公孙……虚则臌胀。”指出了足太阴脾经与臌胀的关系，《血证论·阴阳水火气血论》中提到：“气行水亦行。”脾虚则气运无力，水湿不化，肝癌患病日久，脾气愈虚，肝郁益甚，水液代谢失常，停于腹中，发为腹水。《素问·经脉别论》云：“食气入胃，散精于肝，淫气于筋。”表明了肝脾互用的生理关系。脾气健运，所化生之气血才得以滋养肝血。PLC患者晚期往往呈气阴两虚之候，故而应当补后天以养先天，以健脾益气扶正为主，驱邪外出。实脾饮(茯苓、白术、附子、干姜、大腹皮、厚朴、苹果仁)治疗晚期肝癌腹水，方中茯苓、白术益气健脾、利水消肿；附子、干姜温肾行水；大腹皮、厚朴和苹果仁利水化湿，行气宽中，全方扶正健脾利水而兼顾行气化瘀，与常规保肝、利尿治疗相比，实脾饮可加速腹水的消退，缩短疗程，患者具有更优的Child-Pugh分级评分和肝功能指标，对晚期肝癌腹水具有良好的改善作用[7]。

3.2 滋肾柔肝养阴，固本以利水 肝为刚脏，体阴用阳，肝阳易亢，肝阴易损。癌毒盘踞日久，患者素体已呈气阴两虚之候，加之臌胀之气滞、血瘀、水湿互相搏结，均会耗伤肝阴肝血，进一步加重肝之疏泄功能失常。病久及肾，若肾气亏虚，则水无所主，关门不利，势必加重脏腑气化失调和水液集聚。因此，本病治疗当以健脾扶正为核心，同时注重滋养肝肾之阴。六味地黄丸合一贯煎加减(熟地黄、山萸肉、山药、丹皮、泽泻、茯苓、沙参、麦冬、枸杞、当归、炒川楝子)治疗MA，一贯煎主滋阴疏肝，六味地黄丸主滋阴补肾，二者合方加减，方中以沙参、麦冬、当归、枸杞子滋阴养血，生津柔肝，“三补”之熟地、山药、山萸肉，滋肾填精养肝。六味地黄丸合一贯煎滋肾柔肝、养阴利水，与腹腔内灌注疗法联用，可有效缓解症状、改善患者生存质量，实验证明六味地黄丸及一贯煎可维持肿瘤抑制基因p53的表达，促进淋巴细胞增殖反应，具有抑制肿瘤细胞增殖、增强免疫的作用[8]。

3.3 解毒祛瘀除痰，脉络通则水自消 喻嘉言在《医门法律·胀病论》中指出：“凡有症瘕、积块，即是胀病之根”，故肝癌恶性腹水的辨证论治在扶正健脾、益气养阴的同时还应该治病求本，注重癌毒的治疗。癌毒以痰瘀互结为基本病机，应当采取活血化瘀、化痰散结等疗法。自拟益气活血扶正解毒方(黄芪、白术、赤芍、半枝莲、白花蛇舌草、八月札、郁金、柴胡)治疗晚期肝癌，方中的赤芍可清热凉血散瘀；半枝莲清热解毒，化瘀利尿；白花蛇舌草清热解毒、消痈散疖、利水消肿，全方兼顾益气扶正、活血解毒，与西医对照组相比腹水明显减轻，乏力、纳差、腹胀、胁痛等临床症状明显改善，具有更好的保肝、抗癌作用[9]。消水汤(黄芪、肿节风、白花蛇舌草、苦参、水红花子、莪术)用以治疗PLC腹水，方中肿节风、白花蛇舌草、苦参解毒抗癌；水红花子、莪术行气消积，化瘀利水，全方扶正健脾利水，化瘀解毒抗癌之效甚佳，实验研究表明，与化疗药顺铂相比，消水汤可有效改善症状，延长生存期[10]。

4 养阴扶正解毒法治疗肝癌MA的现代药理研究

4.1 扶正类中药 常用的扶正类中药黄芪，李时珍在《本草纲目》中首次指出黄芪具有补益扶正之功效。康艾注射液由黄芪、人参、苦参素提取物组成，与化疗药联合应用治疗晚期肝癌合并癌性腹水，可以有效抑制癌细胞的增殖、在肝癌MA的治疗中起到减毒增效的作用[11]。已有多项研究证实，腹水肿瘤局部分泌的MMPs、VEGF及其受体水平与MA的形成,以及肿瘤细胞的生长、转移密切相关[12-14]。现代药理研究表明，黄芪甲苷可明显降低H22腹水瘤模型小鼠VEGF及其受体、MMPs及水通道蛋白水平[15]。

4.2 养阴类中药 当归芍药散始载于《金匮要略》，原方仅6味中药，用于治疗肝脾血瘀型恶性腹水，可起到活血祛瘀与养肝、健脾兼顾之功效[16]。方中补血活血之当归甘温而润，归肝、心、脾经，与芍药配伍，为养血理血之基本药对，尤宜治疗营血虚滞证。动物实验表明，当归多糖可促进脾淋巴细胞的增殖，抑制肿瘤生长，可减少H22腹水瘤模型小鼠细胞凋亡，改善肝脏功能，缓解化疗所致的肝脏损伤；体外实验表明，当归多糖对体外肝癌细胞侵袭转移具有抑制作用[17,18]。已有研究表明，当归芍药散可通过下调肾脏中水通道蛋白的表达、降低MMP及VEGF水平，起到抑制肿瘤血管生成、肿瘤细胞的生长、转移，以及MA形成的作用[19,20]。

4.3 解毒类中药 解毒类中药苦参始载于《神农本草经》，具有清热燥湿等多种功效。研究表明，苦参中的氧化苦参碱、苦参碱具有直接杀伤肿瘤的作用[21]。复方苦参注射液是治疗肝癌合并MA的常用药，可抑制肿瘤浸润和远处转移，与抗癌药物联用可发挥减毒增效的作用。已有多项临床研究表明，复方苦参注射液可改善患者免疫状态，增加白蛋白、血红蛋白水平，改善患者血管内皮功能，降低VEGF水平[22,23]；用于腹腔灌注可有效促进腹水消退，改善细胞免疫功能，减少不良反应[24]。

5 结语

MA的基本病机是癌毒盘踞日久，肝、脾、肾三脏受损，导致气滞、血瘀、水饮停于腹中。养阴扶正解毒法是本团队多年来治疗PLC的治则，其核心病机是气阴两虚，癌毒内蕴，因此，将养阴扶正解毒法用于肝癌MA的治疗，健脾益气、滋肾柔肝以固护正气；解毒祛瘀除痰以治病求本，经络通则水自去。现代药理研究也表明，养阴扶正解毒类方药可抑制癌细胞的侵袭、增殖，改善细胞免疫功能，降低血管通透性，促进腹水消退。故养阴扶正解毒法的运用在治疗肝癌恶性腹水方面值得进一步研究。