继发性甲状旁腺功能亢进患者术后严重低钙血症风险评分模型的构建与验证

国莹莹，周鹏，李小磊，庄大勇，袁静，岳涛，贺青卿

（1.锦州医科大学研究生学院，辽宁 锦州 121001；中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院 2.甲状腺乳腺外科3.信息科，山东 济南 250031）

近年来，慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的患病率在全球范围内日益攀升，已成为威胁公共健康的全球性问题。继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是CKD 患者常见的并发症，可导致骨骼、皮肤及心脑血管等多系统疾病，严重影响患者的生活质量及长期生存[1-3]。甲状旁腺切除术（parathyroidectomy，PTX）适用于内科治疗无效的顽固性或进展性SHPT 患者，临床疗效显著[4-8]。严重低钙血症（severe hypocalcemia，SH）是PTX 术后常见且严重的并发症，发病率为31.7%～76.3%，严重者可导致癫痫、充血性心力衰竭甚至猝死[9-10]。术前有效预测SH 对SHPT 患者的术后管理及针对性干预治疗具有重要的临床价值，相关研究[9-13]表明，术前碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血红蛋白、血钙及全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）是术后SH 的独立危险因素。然而，这些研究样本量小，且尚未构建起术前风险预测评分模型。本研究回顾性分析SHPT患者手术前后的临床资料，旨在探讨SHPT 患者PTX 术后发生SH 的独立危险因素，并构建一种综合多种危险因素、高效、简洁的术前风险预测评分模型，以期为术后SH 高危人群的个体化治疗提供重要参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究对象 选取2010 年11 月—2021 年5 月在中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院接受甲状旁腺全切加自体移植术（total parathyroidectomy with autotransplantation，tPTX+AT）的SHPT 患者404 例为建模组，选取2021 年6 月—2022 年3 月接受tPTX+AT 的SHPT 患者109 例为验证组。收集患者性别、年龄、体质量、透析龄、是否服用西那卡塞、伴随症状（皮肤瘙痒、骨骼畸形、身高缩短、骨痛）、甲状旁腺切除术数目以及术前25 羟维生素D、骨钙素、I 型胶原氨基端前肽（propeptide of type I procollagen，PINP）、I 型胶原C端肽分解片段（β-Crosslaps，β-CTX）、血红蛋白、白蛋白、ALP、iPTH、血磷、血钙结果。术后3 d 内最低的血钙水平<1.875 mmol/L（7.5 mg/L）定义为SH，将患者分为SH 组和非SH 组以比较两组间数据差异[9,14-15]。参考《慢性肾脏病继发甲状旁腺功能亢进外科临床实践中国专家共识（2021 版）》[1]，手术指征为：⑴ 持续性iPTH>800 ng/mL（15～65 ng/L）；⑵ 超声提示至少1 个甲状旁腺直径>1 cm 或99mTC 同位素甲氧基异丁基异腈显示高密度影；⑶ 无水酒精注射、甲状旁腺热消融以及内科治疗无效；⑷ 伴身高缩短、严重骨痛、骨骼畸形等症状严重影响生活质量。禁忌证为：⑴ 合并严重心、肺等功能障碍不能耐受手术；⑵ 严重凝血功能异常；⑶ 各类感染急性期。

1.1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：⑴ 初次接受PTX 的SHPT 患者；⑵ 术后20 min iPTH 下降>术前的80%；⑶ 病历资料完整。排除标准：⑴ 术后持续性甲状旁腺功能亢进；⑵ 二次手术；⑶ 病历资料不完整。本研究已经中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院科研伦理委员会审批通过[批件号：（2019）科研伦理审第（03）号]。

1.2 研究方法

1.2.1 手术方法 所有患者手术方式均为tPTX+AT。术前1 d 行无肝素血液透析1 次，术中切除的病变组织送快速冷冻病理，术后10、20 min 分别抽取下肢静脉血送检甲状旁腺激素。若快速病理学证实切除组织均为甲状旁腺组织良性增生且术后20 min 测得iPTH 较术前至少下降80%则认定手术成功，否则需根据iPTH 水平及术者经验进一步探查。具体手术流程详见本中心前期发表文献[16]。

1.2.2 术后补钙方案 所有患者术后立即给予：10%葡萄糖酸钙注射液60～80 mL，10 mL/h 泵入；口服碳酸钙600 mg/次，2 次/d；骨化三醇胶囊0.5 μg/次，2 次/d。术后1 周内监测血钙、血磷、iPTH 1 次/d，必要时可2～3 次/d。若患者无手足麻木、抽搐等低钙血症症状，术后当天不再补钙；若出现低钙血症症状且急查血钙提示SH，则按上述速度持续泵入钙剂，待无明显临床症状且血钙持续>1.8 mmol/L，酌情过度至口服补钙，待血钙水平稳定在正常范围，口服钙则每次减少原剂量的1/3～1/2 直至停药。术后24 h 内采用浓度为1.75 mmol/L 的高钙透析液行无肝素血液透析。

1.3 统计学处理

应用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析。所有数据中服从正态分布的变量用平均值±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；不服从正态分布的变量用中位数（四分位间距）[M（IQR）]表示，两组间比较采用独立样本非参数检验；分类变量两组间比较采用χ2检验。将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素分析，多因素分析采用二元Logistic 回归分析，利用Youden 指数计算危险因素临界值。构建模型采用二元Logistic 回归分析，依据β值对危险因素赋分。各风险层SH 发生率的比较采用秩和检验。利用受试者工作特征（ROC）曲线下的面积（AUC）判别模型准确度。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况

全组513 例患者中237 例（46.20%）发生术后SH。建模组404 例患者中，男244 例，女160 例；平均年龄（46.07±11.09）岁；其中195 例（48.27%）发生术后SH。验证组109例患者中，男65例，女44例；平均年龄（48.79±10.92）岁；其中42 例（38.53%）发生术后SH。

2.2 SHPT患者术后SH危险因素分析

单因素分析建模组中两组患者一般情况、临床症状、实验室指标，结果显示，皮肤瘙痒、身高缩短、年龄以及术前血红蛋白、ALP、白蛋白、血钙、iPTH、骨钙素、β-CTX两组间比较具有统计学意义（均P<0.05）（表1）。将单因素分析结果有统计学意义的变量纳入多因素分析，结果显示，术前ALP、iPTH、β-CTX和身高缩短是术后SH 的独立危险因素，术前血钙是术后SH 的保护因素（均P<0.05）（表2）。利用Youden 指数计算ALP、iPTH、β-CTX和血钙的临界值，分别为363.5 U/L、2 239 pg/mL、3.305 μg/L、2.50 mmol/L。

表1 SHPT患者PTX术后SH危险因素单因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for SH in patients with SHPT after PTX

表2 SHPT患者PTX术后SH危险因素多因素分析Table 2 Multivariate analysis of risk factors for SH in SHPT patients after PTX

2.3 风险预测评分模型的构建

依据临界值将各危险因素数据二分类后纳入二元Logistic 回归分析筛选预测因子（表3）。将ALP>363.5U/L、iPTH>2 239 pg/mL、β-CTX>3.305 μg/L作为预测因子构建SH 风险预测评分模型，以β×4[17]（四舍五入取整）的值作为预测因子阳性时的分值，阴性时均为0 分，根据构建的风险预测评分模型对所有患者进行评分，比较各分值对应的SH发生率，进行风险分层。最终评估，得分0 分为极低风险组，SH 发生率为6.06%；4～7 分为低风险组，SH 发生率为21.23%；10～13 分为中风险组，SH 发生率为58.82%；17 分为高风险组，SH 发生率为82.93%（表4）。各风险层SH 发生率差异具有统计学意义（均P<0.05）。

表3 SHPT患者PTX术后SH风险预测因子二元Logistic回归分析Table 3 Binary Logistic regression analysis of SH risk predictors after PTX in SHPT Patients

表4 SH风险评分分层Table 4 Risk scoring stratification for SH

2.4 风险预测评分模型的验证

以实际SH 结果作为状态变量，以风险评分值作为检验变量绘制ROC 曲线，结果显示，建模组中模型的ROC 的AUC 为0.811（95%CI=0.768～0.853）（P<0.05）；验证组中模型的ROC 的AUC 为0.826（95%CI=0.745～0.906）（均P<0.05）（图1）。

图1 ROC曲线评价SH风险预测评分模型的预测价值 A：建模组（内部验证）；B：验证组（外部验证）Figure 1 Predictive value of ROC curve for evaluating the SH risk prediction scoring model A: Model group (internal validation);B: Validation group (external validation)

3 讨 论

3.1 SH危险因素

SH 已是公认的SHPT 患者PTX 术后的严重并发症，随着认识的不断加深，其危险因素的研究越来被重视[18-20]。本研究结果显示，术后SH 的发生率为46.7%，与既往研究[9-10]报道的31.7%～76.3%相符合。相关研究[9,21-23]已证实，术后SH 的发生受多种因素的影响，本研究多因素分析结果显示，术前ALP>363.5 U/L、iPTH>2 239 pg/mL、β-CTX>3.305 μg/L 和身高缩短是术后SH 的独立危险因素，术前血钙>2.50 mmol/L 是术后SH 的保护因素。

多项研究[21,23-24]证实术前ALP 和术后SH 相关，本研究单因素和多因素分析显示，术前ALP 是术后SH 的独立影响因素，随着ALP 水平的增高SH 发生的风险也会随之增加。但不同研究者计算出的临界值存在差异，本研究结果ALP 的临界值363.5 U/L，而其他研究[11,21,23]结果ALP 的临界值分别有307、420、277 U/L，这种差异可能与不同研究中心样本量、纳入标准以及围手术期管理不同有关，因此，未来还需综合多中心、大样本的临床研究，以提高其准确性和实用性。

iPTH 的分泌主要受血钙浓度的调节，但在CKD 患者中，甲状旁腺对钙的敏感度明显降低，导致机体需持续性刺激甲状旁腺分泌iPTH 以维持正常的血钙浓度，最终发展为SHPT[25]。iPTH 也是反应SHPT 患者骨吸收的重要指标，有研究显示，iPTH 可促进骨吸收[20,26]，其机制为iPTH 活化成骨细胞后可激活破骨细胞从而促进骨吸收（成骨-破骨细胞耦联）[27]。然而，术后iPTH 水平的骤然下降，导致成骨-破骨细胞耦联活化被破坏，骨吸收减弱，大量血钙被吸收入骨[28]，这间接解释了术前低iPTH 和低钙与术后SH 发生的关系。本研究及既往相关研究[10,21-22]证实，术前iPTH 和血钙水平是术后发生SH 的独立危险因素，术前iPTH 水平与术后SH 的发生呈正相关，术前血钙水平与术后SH的发生呈负相关。并且本研究通过计算得出血钙>2.50 mmol/L 是术后发生SH 的保护因素，这或许可以为术前预防性补钙和术后干预提供新的思路和参考。

此外，本研究结果显示，β-CTX和身高缩短是术后SH 的独立危险因素，这也是关于术后SH 危险因素研究的新发现和新突破。既往鲜有研究报道β-CTX和身高缩短与术后SH 相关，其作用机制尚不十分明确。据有关退缩人综合征的临床研究[29]报道，透析龄、ALP、PTH、成纤维细胞生长因子-23 是SHPT 患者身高缩短的危险因素，由此推测，伴身高缩短的SHPT 患者往往长期处于钙磷调节及骨代谢紊乱、iPTH 和ALP 水平较高且病情较重，因此术后发生SH 的概率更高。据报道[12,15,30]，年龄、术前血红蛋白和白蛋白也被认为是术后SH 的独立危险，但在本研究中未得到证实，还需更多的前瞻性研究来明确这些变量在术后SH 发展中的作用。

3.2 SH风险评分模型的构建

目前，对于SHPT 患者PTX 术后SH 的预测多是基于单个危险因素，但单个危险因素的预测能力是有限的。因此，笔者筛选出术前ALP>363.5 U/L、iPTH>2 239 pg/mL、β-CTx>3.305 μg/L 三项危险因素作为预测因子构建SH 风险预测评分模型，以β×4[17]（四舍五入取整）的值作为预测因子阳性时的分值，得出其阳性时分别赋值7、4、6 分，阴性时均为0 分，再通过简单的分值相加得出总分，10～13 分为中风险组，SH 发生率为58.82%；17 分为高风险组，SH 发生率为82.93%。该风险评分模型可简单、方便、有效地预测术后SH 的发生率，使预防性干预更具有针对性，使术后处理更具有时效性，这是本研究的创新点。应用ROC 曲线评价该模型的准确度，一般认为，AUC>0.7，即可认为模型诊断效果较好，AUC 越大，诊断的准确性越高。本研究SH 风险预测评分模型在建模组和验证组ROC 的AUC 分别为0.811（95%CI=0.768～0.853）、0.826（95%CI=0.745～0.906），说明该模型可以较好地预测术后SH 的发生率。但本研究依然存在不足，首先，未对高危患者的针对性干预及治疗提供具体方案，只是构建出风险预测评分模型为临床提供参考，补充钙的个体化预防策略还需凭借临床医生的经验及更多前瞻性研究评估；其次，本研究为单中心临床研究，未进行多中心临床研究与验证，为提高其准确性和实用性，还需多中心、大样本的外部验证。

综上所述，本研究认为术前ALP>363.5 U/L、iPTH>2 239 pg/mL、β-CTX>3.305 μ g/L 和身高缩短是术后发生SH 的独立危险因素；术前血钙>2.50 mmol/L 是术后发生SH 的保护因素；建立的风险预测评分模型简单、方便、有效，可为早识别、早预防、早治疗SHPT 患者PTX 术后SH 提供帮助。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。