活血醒脑汤联合尼莫地平治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血并发脑血管痉挛瘀血阻络证疗效研究

于伟娜，甘 宁，刘思思，田 楠，解 靖，张 宇，苏 飞，贾同乐

(保定市第一中心医院神经外3科，河北 保定 071000)

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(Aneurysmal subarachnoid hemorrhage,SAH)是指因颅内动脉瘤破裂出血，血液进入并聚积于蛛网膜下腔并不断刺激脑组织，进而产生剧烈头痛、恶心呕吐、脑膜刺激征等一系列症状和体征的临床综合征。脑血管痉挛(Cerebral vasospasrn,CVS)是 SAH 的常见并发症之一，是因SAH 发生后，在炎症反应和血液刺激的影响下，脑动脉出现痉挛性收缩，临床表现为颅底大、小动脉延迟性缩窄，受累动脉远端脑灌注量减少，是导致 SAH 患者病情进展甚至发生死亡的重要原因之一[1-2]。SAH并发CVS 的机制十分复杂，有研究认为可能与血管内皮功能损伤、炎症反应等有关[3-4]。中医认为本病病位在脑，并与肾、脾、肝、心等重要脏器有关，其发病可引起五脏六腑功能障碍，气血逆乱，瘀血内阻等[5]。清除蛛网膜下腔内积血、积极预防并发症是临床治疗 SAH 并发 CVS 的主要目标。西医在改善脑部微循环和预防脑血管痉挛方面并未取得实质性突破，中医活血化瘀类药物具有促进脑血管扩张，改善颅内血液循环，预防脑血管痉挛的作用。基于此，本研究应用活血醒脑汤联合尼莫地平治疗SAH并发CVS瘀血阻络证，通过观察血管内皮功能指标、经颅多普勒超声指标，探讨中医药治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2020年2月至2022年2月收治的 SAH 并发CVS患者82例，遵循随机数字表法分为两组，各 41例。观察组：男 27 例，女 14 例；年龄23～75岁，平均(58.61±6.19)岁；病程3～27 h，平均(12.91±1.33)h；Hunt-Hess 分级中Ⅰ级 17 例，Ⅱ级 24 例。对照组：男 26 例，女 15 例；年龄 22～74 岁，平均(58.60±6.18)岁；病程 3～29 h，平均(12.90±1.32)h；Hunt-Hess 分级中Ⅰ级15例，Ⅱ级26例。两组一般基线资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗干预过程遵守《赫尔辛基宣言》要求，所有患者在知情同意书上签字。符合《中国动脉瘤性蛛网膜下腔出血诊疗指导规范》诊断标准[6]：蛛网膜下腔出血后5～12 d内患者出现头痛、血压升高、局灶性神经功能缺损、发热、意识水平下降、脑膜刺激征等症状和体征；排除颅内再出血、脑积水、颅内血肿等因素；经颅多普勒检测提示大脑中动脉平均流速>120 cm/s、大脑后动脉平均流速>90 cm/s，椎-基底动脉系统平均流速>60 cm/s；脑血管造影提示 CVS。符合《中西医结合神经病学治疗学》[7]和《中西医临床脑伤科学》[8]中瘀血阻络证诊断标准：主症为剧烈头痛，疼痛部位固定，颈项抵抗，恶心呕吐；次症为神识变弱，肌力下降，言语蹇涩，肢体感觉障碍；舌质紫黯，舌上有瘀点，脉涩；主症中两项或以上，次症中两项或以上加舌脉，即可诊断。病例纳入标准：符合上述诊断标准；患者年龄 18～75 岁；Hunt-Hess 分级为Ⅰ～Ⅱ级；SAH并发CVS，发病 72 h 内入院，临床资料完整，能够配合完成相关检查和治疗。排除标准：合并高血压病、严重的动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等全身性严重病变者；由头部外伤、颅内动脉炎症、血管淀粉样改变、血液系统疾病、脑卒中等引起的 CVS 者；非 SAH 者或发病 72 h 内责任动脉瘤未得到有效处理者；基底动脉瘤患者；经颅多普勒诊断受限者；Hunt-Hess 分级为Ⅲ～V级者；合并严重的迟发性神经功能受损者；全脑血管重度痉挛者；动脉瘤发生破裂且伴有颅内血肿形成者；伴严重的肾、肝、肺、心等重要脏器功能障碍者；合并血液系统疾病者；合并恶性肿瘤者；精神病患者；对本研究药物有过敏反应者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：采用尼莫地平注射液治疗，中心导管静脉滴注，患者体重<70 kg者，初始剂量为0.5 mg/(kg·h)；患者体重≥70 kg者，初始剂量为1.0 mg/(kg·h)。患者耐受性良好，则静脉滴注2 h后，体重<70 kg者将剂量调整为1.0 mg/(kg·h)，体重≥70 kg者将剂量调整为2.0 mg/(kg·h)。每日总剂量24～48 mg，以 15 d 为1个疗程。

1.2.2 观察组：在对照组治疗基础上，联合活血醒脑汤治疗。方剂组成：黄芪 30 g，石菖蒲、地龙各 15 g，川芎、赤芍、当归、天麻、桃仁、大黄、酸枣仁各10 g，田七 7 g，琥珀 5 g。由我院中药室煎煮中药，每剂 200 ml，分成 2 次服用，早晚饭后30 min内饮完，以 15 d 为 1 个疗程，连续治疗 1 个疗程。

1.3 观察指标 ①蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MOCA)：采用MOCA 评分对患者治疗前后认知功能进行评分，其主要包括命名、语言、视空间和执行能力、注意、抽象、延迟回忆等内容，满分30分，得分越高，代表认知功能越佳。②改良Rankin量表(Modified Rankin Scale,mRS)评分：采用mRS评分评估患者治疗前后神经功能恢复状况，根据症状严重程度分别计0～5 分，分值越高，代表神经功能恢复越差。③血管内皮功能指标：采集患者治疗前后晨起空腹外周静脉血，经离心等处理后，采用免疫放射法检测降钙素基因相关肽(Calcitonin gene related peptide,CGRP)和内皮素-1(Endothelin-1,ET-1)水平；采用ELISA法检测血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)水平，严格按照说明书进行操作。④经颅多普勒超声(Transcranial doppler,TCD)检查：患者治疗前后均行TCD检查，检测患者大脑中动脉平均流速(MCA-Vm)和颈内动脉颅外段平均流速(VICA-Vm)，并计算Lindegaard 指数(MCA-Vm/VICA-Vm)。⑤安全性评价：入院 72 h 内监测患者脉搏、呼吸、瞳孔、神志、无创性血压、心电图以及血氧饱和度，每6 h 监测1次指标，比较两组患者治疗过程中胃肠道反应、头晕、皮疹等不良反应的发生情况。

1.4 疗效标准 参照《脑血管痉挛防治神经外科专家共识》[9]制定疗效标准。显效：治疗后临床症状、体征完全消失，MCA 血流指标下降20%以上，预后恢复良好，未出现后遗症；有效：治疗后症状体征大部分消失，MCA血流指标下降10%以上，预后恢复良好，肌力得到明显提高，日常生活能够自理；无效：治疗后临床症状、体征未得到任何缓解，MCA血流指标下降不足10%。总有效率=[(显效+有效)例数/总例数]×100%。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率95.12%，高于对照组的78.05%，差异有统计学意义(χ2=5.15，P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者MOCA、mRS评分比较 见表2。治疗前，两组患者MOCA、mRS评分比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组MOCA 评分均升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组mRS评分均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者MOCA、mRS评分比较(分)

2.3 两组患者血管内皮功能指标比较 见表3。治疗前，两组患者CGRP、ET-1、VEGF水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组CGRP水平均升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组ET-1、VEGF水平均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表3 两组患者血管内皮功能指标比较

2.4 两组患者TCD检测指标比较 见表4。治疗前，两组患者MCA-Vm、VICA-Vm及Lindegaard 指数比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组MCA-Vm、VICA-Vm及Lindegaard 指数均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表4 两组患者TCD检测指标比较

2.5 两组患者不良反应比较 观察组入院时白细胞升高35例，转氨酶升高13例，心电图异常8例，尿常规异常5例，治疗后均恢复正常。对照组入院时白细胞升高32例，转氨酶升高14例，心电图异常9例，尿常规异常6例，治疗后均恢复正常。两组治疗期间均未出现胃肠道反应、头晕、皮疹等不良反应，未出现严重并发症及死亡病例。

3 讨 论

SAH是神经内、外科的危重症，具有起病急、并发症多及病情危重的特点，临床病死率和致残率均较高。CVS 常发生于 SAH 患者中，典型临床表现有剧烈头痛、颅内压增高、呕吐、恶心、眼底水肿以及意识障碍等。据临床统计，CVS并发SAH的发病率约16%～66%，发生时间一般在 SAH 发病后的2～3 d，7～10 d发病率达到高峰，少数发生在2周后[10]。现代医学研究认为，CVS并发SAH的发生原因可能是因颅内血液凝块或血肿对颅底动脉造成机械性压迫或牵拉，下丘脑释放出大量神经介质，导致交感神经张力发生改变，并通过神经反射引起 CVS[11]。CVS 发生后若得不到及时恰当的治疗，脑动脉在一段时间内持续处于异常收缩状态，极易引起脑组织缺血或迟发性缺血性脑损伤，是导致 SAH 患者病情恶化甚至死亡的重要原因之一[12]。尼莫地平是一种钙离子拮抗药物，能够穿透血脑屏障阻止钙离子进入神经细胞内，抑制平滑肌收缩，缓解脑血管痉挛。另外，该药物还能增加脑组织供氧和供血量，恢复脑组织灌注量，促进脑血管扩张，减轻脑缺血症状，对缺血性神经损伤有着重要保护作用，但尼莫地平的半衰期较短，远期疗效一般，其疗效有待进一步提高[13-14]。

SAH 归属中医“头部内伤”“中风”“真头痛”“厥证”等疾病范畴，对于其病因病机的解读多是建立在“中风”基础上，当属风火上扰，络破血溢及瘀阻脑络，辨证多属瘀血阻络证。中医认为，头为诸阳之会，手足三阳经脉皆汇聚于头，脏腑气血皆循经上行，由于头部是阳气集中之所，故易导致风火上扰，肝风内动，血随气逆而上冲，引起脑中血脉破裂，离经之血聚积于脑髓，瘀血阻于脑络中，不通则痛，因而患者表现出剧烈头痛。瘀血阻于脑窍内，导致清窍闭塞，神机失用，因而患者表现出意识障碍。总之，脑络受损，血溢脉外是 SAH 的主要病因，瘀血阻络是其基本病机，瘀血作为本病的病理产物贯穿于疾病发生的整个过程，治宜采用活血化瘀、通络醒脑之法。活血醒脑汤中琥珀、地龙共为君药，琥珀活血散瘀、安神镇惊，地龙通络醒脑、活血化瘀，二药相伍，发挥活血化瘀、醒脑通络之功，能治疗 SAH 瘀血阻络证病机之本；黄芪、大黄共为臣药，黄芪升阳益气、补脾胃之气、气行则血行，可助君药益气行血，大黄通腑泄下、清热泻火、活血祛瘀，可增强君药活血化瘀之功，并能预防瘀积化热之变；川芎、赤芍、当归、天麻、桃仁、酸枣仁、田七共为佐药，川芎活血行气、祛风止痛，赤芍散瘀止痛、清热凉血，当归活血补血、调经止痛、润肠通便，天麻祛风通络、平抑肝阳、息风止痉，桃仁活血化瘀、润肠通便，酸枣仁安神养心，田七散瘀止血、消肿止痛；以上七药合用能增强行气活血、化瘀止痛、通络醒脑之功；石菖蒲为使药，芳香走窜，擅长宁心神、开心窍、醒神志；全方合用，共奏活血化瘀、通络醒脑之功。现代药理学研究表明，琥珀有效成分能抑制中枢神经系统，发挥镇静安神的作用[15]。地龙有抗血栓、降压、抗炎、保护神经功能的作用[16]。黄芪有降血压，增强机体免疫力，保护心血管系统，抗炎、抗氧化，保护神经功能的作用[17]。大黄有对抗动脉粥样硬化，清除氧自由基、抗氧化应激、促进血管扩张，改善局部微循环，增加局部血液供应量、抗炎、提高机体免疫力的作用[18]。川芎有抗炎，镇痛，抗凝血，抗氧化，抗动脉粥样硬化，保护神经小胶质细胞缺氧损伤，抗脑缺血及脑保护的作用[19]。赤芍有抗动脉粥样硬化、抑制血小板凝聚、抗血栓、稳定微循环，保护神经系统、改善脑部缺血、提高脑缺血再灌注以及抗炎等多种作用。当归有抑制血小板凝聚，抗动脉粥样硬化，降血压，调节机体免疫力以及抗炎的作用[20]。天麻有抑制血小板凝聚、抗凝血、促进血管舒张、降压、保护神经细胞、抗炎、抗氧化应激反应的作用[21]。桃仁有抗血小板凝聚、抗凝血、改善血液流变学、抗动脉粥样硬化，抗炎、保护神经功能及调节机体免疫力的作用。酸枣仁有催眠、镇静、抗惊厥、降血压、抗动脉粥样硬化、改善血液流变学、抗炎、增强机体免疫力的作用。

本研究结果显示，两组治疗后 MOCA 评分均升高，mRS 评分均降低，且观察组以上两个量表评分改善情况均优于对照组，提示活血醒脑汤联合尼莫地平能够有效改善 SAH 并发 CVS 患者的认知功能和神经功能。CVS并发SAH患者体内的炎症反应被激活，众多炎症因子释放进入血液内，引起血管内皮功能受损。ET-1是由血管内皮分泌释放的血管活性因子，其水平升高后会导致血管痉挛，诱导血栓形成，进而引起缺血性损伤。VEGF 由血管内皮细胞分泌释放，与特异性受体结合后会促进血管内皮细胞分化、增殖并发生迁移，诱导血管生成，引起脑组织缺氧缺血。CGRP 是一种重要的扩血管物质，广泛分布于脑组织内，其水平升高后，有助于改善脑组织缺血状况。本研究结果显示，两组治疗后 ET-1、VEGF 水平均降低，CGRP 水平升高，且观察组治疗后 ET-1 和 VEGF 水平均低于对照组，CGRP 水平高于对照组，说明活血醒脑汤联合尼莫地平能够有效维持ET-1、VEGF 及 CGRP 之间的平衡，保护血管内皮功能，对抗脑血管痉挛。另外，本研究结果还显示，两组治疗后 MCA-Vm、VICA-Vm、Lindegaard 指数均降低，且观察组低于对照组；观察组总有效率高于对照组，两组治疗期间均未出现胃肠道反应、头晕、皮疹等明显不良反应，未出现严重并发症及死亡病例。综上，活血醒脑汤联合尼莫地平能够调节动脉瘤性蛛网膜下腔出血并发脑血管痉挛瘀血阻络证患者血管内皮功能，改善脑血流灌注，有助于提高患者认知功能，降低神经功能损伤，且安全性较好。