肠外瘘内镜与介入治疗的研究进展

韩尚志

宜宾市第一人民医院胃肠外科 (四川宜宾 644000)

肠外瘘是指肠道与皮肤或伤口之间形成的异常连接，由肠内瘘口、瘘道、外口3部分组成。肠外瘘的病理改变为肠液外溢至腹腔，引起局部炎症反应，刺激诱导大网膜包绕，使肠液局限、包裹，形成腹腔脓肿；脓肿易于腹壁薄弱处穿破，与外界相通，形成肠外瘘。肠外瘘形成后，消化液持续丢失，并伴有电解质及营养物质的丢失，大量消化液外溢，对瘘口周围皮肤亦会造成腐蚀或感染。据报道，超过75%的肠外瘘发生在腹部手术后，其病死率为3%～33%，最常见的死亡原因为败血症和营养不良[1]。以往临床多采用早期补液维持内环境稳态、控制感染、营养支持、控制瘘出量及保护创面等综合措施治疗肠外瘘患者，但仅部分低流量瘘患者可自发性愈合；对于不能自发性愈合的患者，多需给予外科干预措施；但肠外瘘手术难度大，手术时机无法确定，患者在等待手术的过程中可能出现多种并发症，且其术后并发症也较多，对患者及医师都是极大的挑战。近年来，介入与内镜技术迅速发展，临床应用也越发广泛，已有多种治疗技术在肠外瘘患者治疗中得到应用；而且，该技术具有创伤小、并发症少、术后恢复快的特点，可作为手术治疗的一种替代疗法，以封闭瘘口。为了提高治疗成功率，应在患者全身情况稳定、感染得到控制、营养不良得到纠正后开展；在实施介入与内镜治疗之前，需先评估患者瘘道情况；瘘管造影可明确瘘道的长度、直径、数量、瘘管开口及肠黏膜的情况，同时也可通过造影剂明确远端肠管的情况[2]。腹部CT检查与磁共振(MRI)除了可寻找肠外瘘的病因，还可发现腹腔内的其余异常，如腹腔脓肿、肠梗阻或肿瘤性病变等；当肠道远端合并占位性病变时，仍需采取手术治疗[3]。内镜检查可在直视下观察整个肠道内的病变情况，如炎症性改变、腔内肿瘤；必要时可早期行药物干预，以促进瘘口愈合，且在介入治疗过程需多次使用内镜检查。目前，临床采用的主要介入与内镜治疗措施包括胶堵、瘘道塞、外置内镜夹(over-the-scope clip，OTSC)吻合夹、支架、内镜下缝合、真空辅助闭合。既往文献关于上述措施治疗肠外瘘多以病案报道为主。本研究主要对肠外瘘治疗中介入与内镜治疗的研究进展进行综述，以期为临床医师选取肠外瘘的最佳治疗方式提供科学参考依据。

1 胶堵法

胶堵法适用于瘘道长、窄、瘘出量少、无远端梗阻且无炎症性肠病的患者。纤维蛋白胶是一种临床广泛使用的封堵材料，由纤维蛋白原和凝血酶单独溶液组成，当两者混合时会立即凝结，结合内镜辅助治疗，可提高治疗成功率[4]。Avalos-González等[5]报道了一项对70例患者的对照研究，将其中23例患者在内镜下使用纤维蛋白胶封堵的患者作为观察组，结果显示，观察组瘘道闭合的平均时间为12.5 d，对照组47例患者瘘道闭合的平均时间为32.5 d。富血小板的纤维蛋白胶(platelet rich fibrin glue，PRFG)是一种含有高浓度人纤维蛋白原和凝血酶的新型纤维蛋白凝胶。Wu等[6]对145例患者进行了一项对照研究，发现使用自体PRFG治疗低输出瘘的肠外瘘患者时，其瘘道闭合时间显著缩短，闭合率显著提高，且未出现相关不良事件。结合再生医学的相关理念，Mizushima等[7]在6例患者的小样本研究中，将自体脂肪源性干细胞(autologous adipose-derived regenerative cell，ADSC)与纤维蛋白胶的混合物移植入瘘道进行封堵，成功率达到100%，证明自体ADRCs的移植对肠外瘘的闭合是安全可行的。胶堵疗法操作简单，可反复使用，在低输出瘘患者治疗中具有良好的疗效，联合自身提取的生物医学材料，可有效提高治疗效果。

2 瘘道塞法

瘘道塞的最新材质由细胞外基质(extracellular matrix，ECM)材料塑造而成。ECM是由蛋白多糖与非蛋白多糖组成，可提供细胞支持，并含有生长因子的生物支架。ECM材料可被塑造成各种形式。SurgiSIS是美国库克公司产的一种由猪小肠黏膜下层提取的生物医用材料，在肠外瘘的治疗中备受关注，通过一定方式将该材料置入瘘道后，可使内侧的T形紧固件在肠内展开，保证塞子内侧不会移动，塞子的外部可固定在腹壁上[8]，如图1所示。根据瘘口大小确定瘘塞形状，Lyon等[9]报道了6例经SurgiSIS治疗的小样本案例，临床成功率为85%，瘘道平均封堵时间为2周。多个研究报道了在内窥镜辅助下使用瘘道塞成功治愈术后结肠低输出瘘患者的案例[10-11]。Chow等[12]报道了使用肠外瘘塞成功治愈1例难治性术后十二指肠外瘘患者。可见，将该材料置入瘘道中可堵塞瘘道，其中含有的生长因子可促进瘘道组织生长愈合。

图 1 SurgiSIS瘘道塞

3 OTSC吻合夹法

OTSC吻合夹是一种新型的镍钛记忆合金缝合器械，将其预装在内窥镜尖端的透明帽上与软性内镜配套使用，通过牵引线进行牵拉，可控制吻合夹开闭，如图2所示。

图2 OTSC吻合夹

OTSC吻合夹比普通的透视夹闭合力更强，可抓住更多组织，闭合消化道全层。OTSC在治疗胃肠道透壁性缺损(如渗漏、穿孔和瘘)的有效性已在相关报道中得到证实。报道显示，OTSC可修复直径达20 mm的胃缺陷。在结肠中，体外实验证明，OTSC可修复直径达30 mm的病变[13]。在用OTSC吻合夹治疗时，必须通过内镜检查明确瘘道，患者必须具备允许持续镇静的生理条件。在瘘道急性形成期间，提倡患者一旦病情稳定到足以耐受内镜检查，可立即进行干预。Roy等[14]回顾性分析了从2015年7月至2017年10月在美国某三级医院接受外科内镜医师OTSC治疗的10例肠外瘘患者的临床资料，临床瘘道闭合总成功率为70%(7/10)，30 d内急性瘘口闭合成功率为86%(6/7)，超过30 d的慢性瘘口闭合成功率为33%(1/3)，考虑慢性瘘道的病变特征(如瘘口周围组织慢性炎症、坏死、纤维化等)使得OTSC在此类瘘道中的临床成功率降低。Law等[15]对2011年10月至2012年9月采用OTSC置入闭合慢性瘘道的47例患者进行了回顾性分析，发现使用OTSC可实现瘘道闭合，但大约50%的患者存在复发的情况；当需要对这类患者进行二次干预时，去除其对OTSC的恐惧具有一定的挑战性。但目前已有报道指出，可使用氩等离子体凝固或双极切割装置来断裂夹片，或使用冷盐水灌注来增加可锻性，去除OTSC[16]。某综述报道[17]曾分析了9年期间1517例经皮内镜胃造瘘术、减肥手术及恶性肿瘤术后发生瘘的患者，其中，应用OTSC吻合夹治疗的平均临床成功率为52%，吻合口裂开的平均临床成功率为66%。目前，一种新型六角形荷包夹[18]已应用于临床，并取得成功，见图3。OTSC吻合夹可用于肠外瘘患者的治疗，但采用该夹闭方法治疗后，患者存在一定的疾病复发率，且慢性肠外瘘患者的复发率更高，故推荐在肠外瘘出现早期、患者能耐受内镜治疗时，由有经验的内镜医师采用OTSC吻合夹进行治疗，以提高治疗成功率，避免疾病复发。

图3 六角形荷包夹

4 支架法

支架是一种用于保持或重建腔隙通畅的圆柱形装置，置入支架跨过瘘口，可临时恢复胃肠道的连续性，预防狭窄形成，并可促进早期经口进食，瘘口闭合，或改善患者的全身情况，为后续治疗提供良好的条件。用于治疗肠外瘘的支架有3种，生物降解支架(the biodegradable stent，BDS)、自膨胀塑料支架(the self-expandable plastic stent，SEPS)与自膨胀金属支架(the self-expandable metal stent，SEMS)。其中，BDS是一种可吸收支架，将在6～24周开始降解，并在酸性环境中加速降解，其径向力弱于SEMS，故目前暂未用于肠外瘘的修复[19]。SEPS由聚酯体和聚酯编织体组成，聚酯体表面覆盖硅树脂，以防止组织生长；聚酯编织体表面覆盖硅树脂，以防止支架移位[20]。虽然SEPS能有效封闭肠内瘘口，但其具有迁移的倾向，当放置在下消化道时，易向近端或远端迁移，导致穿孔或梗阻，且其使用过程较SEMS复杂，故SEPS在很大程度上已被SEMS所取代。SEM可由以钴、镍和铬组成的合金制成，亦可由以镍和钛组成的合金制成。

用于治疗胃肠道瘘的SEMS包括全覆膜自膨胀金属支架(the fully covered SEMS，FCSEMS)和部分覆膜自膨胀金属支架(the partially covered SEMS，PCSEMS)。据报道，SEMS的迁移率高达30%，但结合内镜下缝合固定，可明显降低其迁移率[20]。PCSEMS具有覆盖支架本体的膜，但近端和远端未覆盖，这些区域的组织易生长嵌入，降低了迁移的速度，但会使支架在移除时更为困难[19]。van Halsema和van Hooft[21]联合分析了20项回顾性研究，观察了置入支架治疗良性食管瘘、穿孔和瘘道的效果，共有643例患者接受了SEMS治疗，结果显示，总体迁移率为16.5%，FCSEMS、PCSEMS迁移率分别为21.8%、10.6%。为了使PCSEMS支架顺利移除，金属支架内可放置塑料支架，使支架边缘内生长的组织发生压力性坏死。一项回顾性研究[22]比较了FCSEMS与PCSEMS治疗食管瘘、瘘口和穿孔的疗效，共54例患者，117个支架置入成功，临床成功率为83%，且FCSEMS和PCSEMS相比，无明显差异。因此，支架的选择应取决于支架迁移和组织向内生长的风险。Melich等[23]报道了采用一种新型双支架重叠，通过瘘口桥接治疗肠外瘘患者，即在内镜下分别置入两个重叠支架，一个在瘘口近端，一个在瘘口远端，每个支架均有2 cm的突出，然后将近端支架卷曲，置入远端支架内，使其具有足够的重叠，并将两种支架的前壁缝合，以防止移位；但目前还未发现该型支架临床疗效的相应报道。Huang等[24]联合3D打印技术量身定制瘘道支架，并成功治愈1例瘘道与胃肠道呈一定角度连接的难治性肠外瘘患者，该瘘道支架根据瘘口的具体情况订制，可成功放置，且对周围肠道黏膜的机械损伤较小，为我们进行支架的选择提供了新的导向。支架的使用可临时封闭肠内瘘口，减少瘘出量，改善肠外瘘内口周围组织环境及患者全身营养状况，为肠外瘘患者的自发性愈合提供有利条件。

5 内镜下缝合法

近年来，内镜下缝合技术的发展使得在内镜下全层缝合胃肠道腔内缺损成为可能，但其具体操作难度较大，且操作时需保证黏膜牢固、组织牵拉到位。目前，用于治疗胃肠道瘘患者的是一种弯针缝合装置Over Stitch，需使用双通道内窥镜，即将一个手柄连接到内窥镜中心，控制一个金属针臂连接到内窥镜顶端，见图4。采用弯针带缝线穿刺组织，再用套筒在对侧捕获缝线及针尖，最后施放套筒和缝线，完成缝合，因其操作难度大、柔韧性差等弊端，该装置很难在近端结肠或小肠等部位使用。一项对71例接受Roux-en-Y胃旁路手术且合并胃瘘患者的回顾性研究[25]结果显示，95%患者经缝合修复后，胃瘘一期完全闭合；但在这些患者中，65%患者在平均随访177天后，在相同位置发现复发性瘘；闭合前大于20 mm的瘘口全部重新开放，小于10 mm的瘘口有32%仍处于闭合状态。因此，缝合成功可能与瘘口的大小相关。内镜下缝合治疗肠外瘘在技术上可行，但仅依靠内镜下缝合治疗肠外瘘在临床应用较少，其临床疗效还需进一步研究。另外，内镜下缝合还可与支架联合使用，以辅助固定支架，防止支架迁移，促进肠外瘘愈合。

图4 Over Stitch内镜缝合装置

6 真空辅助闭合疗法

真空辅助闭合疗法(vacuum assisted closure，VAC)是基于真空泵产生负压，持续性负压作用于创面，可保护瘘口周围软组织，改善局部组织情况，使其拥有可自发愈合的条件，进而使瘘口趋于闭合。该疗法在高输出瘘患者中的效果尤为明显。Wainstein等[26]报道了91例采用负压治疗高流量瘘管患者的治疗效果，结果显示，89例(97.8%)瘘出量明显减少，42例(46.2%)出现自发性闭合；Bobkiewicz等[27]报道了16例患者31个瘘口的治疗情况，结果显示，在真空负压辅助治疗下，闭合率为61.3%(19/31)，证实真空辅助闭合肠外瘘的可行性。内镜真空辅助闭合疗法(endoscopic vacuum-assisted closure，EVAC)是一种允许内部引流装置，其工作原理是在内窥镜下将聚氨酯海绵放置在缺陷处，并通过电子真空装置施加连续、可控的负压。Watson和Zuchelli[28]通过内镜下真空负压引流成功治愈经OTSC吻合夹和支架治疗失败的食管癌术后吻合口瘘2例和Roux-en-Y术后瘘形成1例，进一步证明EVAC治疗肠外瘘是可行、安全和有效的。因此，EVAC可能是一种新型、有前景的内镜修复方法。

除以上描述的治疗措施外，一些超范围使用的材料(如室间隔闭塞器)在消化道瘘治疗中也取得了满意的效果。Kumbhari等[29]在2017年报道了采用室间隔封堵器在短期内成功治愈1例较大瘘口持续高输出的空肠瘘患者。

7 总结

在肠外瘘的治疗中，各种介入与内镜治疗手段的选择与治疗时机均有不同，可单独使用，亦可联合使用。治疗措施的选择应根据患者的具体情况综合考虑，给予个体化治疗。目前，介入与内镜治疗的临床报道主要以小样本为主，需更多的临床研究证明其有效性；随着介入与内镜技术的发展，介入与内镜治疗在临床上的应用将更加广泛，将会成为临床治疗肠外瘘的又一选择。