针灸治疗癌性疼痛的研究现状

迟文成，耿 雪，周惠新，姜家康，陈英华△

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

恶性肿瘤是目前医学上尚未攻破的难题之一，近年来发病率逐渐上升，发病年龄也不再集中于中老年人，有年轻化的趋势，恶性肿瘤是影响人们健康生活的一种疾病。癌性疼痛是中晚期肿瘤最主要症状之一，约有70%～90%的肿瘤患者承受着癌痛的折磨，严重影响患者的生活质量甚至减少了患者的生存期[1]。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Can-cer Network,NCCN) 2020版的成人癌痛指南从评估、治疗、阿片类药物的使用、阿片类药物不良反应的管理、辅助镇痛药、精神社会支持、患者及家属或护理人员教育等方面给予了详细的指导[2]。临床常用的镇痛药物具有一定的止疼效果，但副作用较大，多数具有成瘾性及易耐受性，故寻找安全有效的治疗癌痛方法极为重要。

癌因性疼痛归属于中医学“痛症”，其病因病机与其他原因引起的疼痛相类似，总归为“不通则痛”“不荣则痛”。前者因癌毒侵扰，郁闭于内，气血经络不通而引发疼痛，后者因正气不足，癌邪内陷，耗伤精血，气血无以濡养机体，而致疼痛。临床研究发现，针灸疗法对于癌性疼痛症状的缓解具有一定的作用，且有安全易行无副作用的优势。本研究对针灸治疗癌性疼痛的研究现状进行归纳整理。

1 癌痛产生的机制

疼痛的分子生物学机制主要分为中枢机制与外周机制[3]，癌因性疼痛亦归属于该疼痛机制中。中枢机制包括神经递质(谷氨酸、五羟色胺、γ-氨基丁酸与阿片肽等)、Toll样受体及离子通道[4]等，外周机制包括炎症因子[5](抗炎细胞因子、促炎细胞因子)、细胞趋化因子[6]、前列腺素(Prostaglandins，PGs)与嘌呤受体等。如离子通道中瞬时受体电位通道(Transient receptor potential channels，TRP channels)亦被称为“痛觉通道”，外周肿瘤微环境被大量的趋化因子、细胞因子等炎症因子激活，促使通道开放后的离子电流增加，刺激感觉神经元放电，增强疼痛刺激反应。与此同时，炎症因子可上调TRP1受体蛋白的表达，最终导致剧烈疼痛致敏[7]。以上多种因素均可导致癌痛的发生，然各因素间又相互联系相互作用，共同构成复杂的癌痛体系。

2 针灸镇痛的机制

2.1 介导嘌呤信号镇痛

针灸镇痛是被世界广泛认可的一种中医疗法，其止痛作用显著，引起了诸多国内外学者对于针灸镇痛机制的深入研究[8-9]。Maiken Nedergaard 教授课题组[10]从嘌呤信号方向进行研究，发现在小鼠“足三里”穴位针刺后，其局部的组织液中，ATP、ADP、AMP与ADO含量较针刺前明显增多，其中ADO水平增加最显著，接近24倍，针刺可减轻小鼠的热痛和机械触痛反应，但对于A1受体敲除小鼠则无镇痛效应。研究表明针刺镇痛的机制是由针刺穴位局部的嘌呤信号ADO和A1受体介导的，且多种嘌呤信号共同参与该机制，在针灸镇痛中起到了关键作用，为针灸作用机理的研究提供了重要的方向。

2.2 介导纤维传递镇痛

吕国蔚[11]从针刺穴位传递纤维方向展开研究，他认为穴位是中医经络及针刺理论的核心，是区分普通皮肤的奇妙载体，针刺的针感决定了传入纤维的不同。适宜针感的传入纤维以Aβ类或Ⅱ类粗纤维为主，疼痛针感的传入纤维是Aδ和C类，足够数量的Aβ纤维兴奋镇痛作用较显著，而Aδ纤维作用则体现在“足三里”针刺镇痛冲动传递上。此外，Ⅱ类粗传入纤维主要负责传递适宜电针感的冲动，通过改变非特异投射系统活动以及皮层细胞的去极化和超极化进程，使皮层神经元群的兴奋性降低，从而减弱对此类细纤维传入输入的感受，达到减轻疼痛的作用。

2.3 介导离子通道镇痛

张颖[12]从离子通道方面来探究针刺镇痛的作用机制，认为电针与艾灸可以缓解酸与嘌呤诱导的疼痛，具体通过阳离子通道ASIC3、P2X3与P2X7介导缓解酸与嘌呤诱导的疼痛，并且局部阳离子通道ASIC3、TRPV1、P2X3与P2X7参与介导针刺缓解CFA诱导的疼痛。

2.4 介导MAPK信号通路镇痛

黄露梅等[13]认为针刺可能是通过调节MAPK信号通路达到镇痛的目的，分别从低位中枢和高位中枢来研究ERK通路、p38MAPK通路与JNK通路中磷酸化的表达及以上通路下游相关蛋白或转录因子的表达情况，以此来探讨针灸的镇痛机制。针灸镇痛的机理复杂而深奥，其中涉及到神经通路、神经化学、神经敏化、致痛物质及离子通道等多维度作用的结合，而针刺与穴位的关系，穴位止痛的病理生理基础等机制同样复杂且有待研究探索。

3 针灸治疗各类癌痛临床研究

3.1 针灸治疗肺癌疼痛

肺癌在我国的发病率与死亡率仍是首位，疼痛是中晚期肺癌的常见症状[14]。王颖等[15]采用电针联合羟考酮缓释片治疗晚期非小细胞肺癌癌痛，通过针刺合谷、内关、足三里与三阴交4个穴位，观察患者疼痛程度、时间及爆发次数，结果显示联合治疗组疗效优于口服药物对照组，且不良反应小，认为针灸具有提高机体痛阈、加强防御免疫能力，从而达到镇痛效果。郑凯等[16]针刺肺癌疼痛患者选用针刺阿是穴及肺经穴位，总有效率为93.33%，高出单纯药物治疗组约25%，同时能够改善患者生活质量，降低药物产生的不良反应，如恶心、呕吐等，取得显著的疗效。除此之外，穴位埋线法也作为治疗本病的一种方法，魏有刚等[17]从“肺主皮毛”论治，认为肺病针刺深度易浅，而穴位埋线刚好置于皮下，能够留置，不必每日针刺，减轻了患者的恐惧心理。治疗选取肺俞、肾俞、膻中、足三里及阿是穴等穴位进行埋线治疗，与药物治疗相对照，结果发现穴位埋线治疗在NRS评分、卡式积分等多方面得到改善，且效果优于药物对照组，穴位埋线治疗还能减少阿片类止痛药物的使用量，值得临床推广。

综上所述，针灸治疗肺癌疼痛疗效显著，与药物相结合治疗则使用更加广泛[18]，在减轻痛苦的同时，能够降低药物的依赖性及不良反应，改善患者睡眠[19]及生活质量。未来应进一步探究针灸治疗肺癌疼痛的机制，系统对比不同穴位及配穴对于肺癌疼痛疗效差异性，争取为临床治疗提供最优方案。

3.2 针灸治疗骨癌疼痛

骨癌痛见于癌症骨转移后产生的骨性疼痛以及骨肉瘤引起的局部肿胀及疼痛。骨肉瘤是起源于间叶组织的恶性肿瘤，也是临床上最常见的癌痛类型。钟雪梅等[20]采用早期骨边针刺并配合电针的方法治疗骨癌痛大鼠，探讨其对于吗啡耐受的作用。骨边刺针法即在辨证取穴基础上，取骨骼附近的穴位或进针点，进针后使针尖刺到骨边再行针刺操作手法。结果显示早期电针介入可延缓吗啡的耐受性，骨边刺结合电针干预后，模型大鼠背根神经节中组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)含量降低，μ阿片受体(MOR)表达量增多，从而起到抗吗啡耐受的作用，进而减缓骨癌痛，为临床治疗骨癌痛、预防吗啡耐受提供了依据。杜俊英等[21]探讨电针抗骨癌痛的机制是通过检测不同组织中阿片受体和前体基因的表达，并且观察了在不同频率、频次电针刺激下，骨癌痛大鼠痛阈的改变，其目的是找出电针抗骨癌痛最适宜的治疗参数。研究者采用2 Hz、100 Hz和2 Hz/100 Hz电针1次/d或隔日1次治疗，发现均有良好的镇痛疗效，组间比较，差异无统计学意义。研究证明电针治疗对骨癌痛有明显效果，但其镇痛效果与治疗频率、频次不相关。同时，外周阿片受体在电针治疗炎性痛中起着重要作用，推测电针参与对抗骨癌痛的作用机制可能与提高外周的阿片受体有关。陆琪赟等[22]研究电针结合吗啡对骨癌痛大鼠痛觉敏化的作用，结果显示电针结合吗啡组疗效明显优于单纯电针组和单纯吗啡治疗组，能够最大程度减缓痛觉敏化。此外，通过观察各类骨癌痛模型发现，所有模型大鼠的脊背角星形胶质细胞大量活化，活化后的细胞可引发痛增强反应，释放多种致痛物质。Western blot和免疫荧光结果均显示，联合治疗组星形胶质细胞活化率低，提示其止痛机制可能是通过抑制脊背角星形胶质细胞的活化，使合成和释放的致炎性细胞因子减少以调节疼痛。

骨癌痛在癌性疼痛中位居前三，引起骨癌痛的病因繁多，原发性骨肉瘤及继发性其他癌症骨转移均可引起骨性疼痛，故在治疗时，除局部针灸治疗外，还应当兼顾原发灶的辨证施治。

3.3 针灸治疗肝癌疼痛

肝癌起病隐匿，早期不易被发现，直到中晚期才会出现典型的症状和体征，然而75%的中晚期患者会出现癌性疼痛[23]。汤欢[24]认为针刺补泻方法尤为重要，对于癌痛患者应补泻兼施，故补法采用温针灸针刺太冲、合谷、章门与期门等肝经穴位结合盐酸曲马多治疗中度肝癌痛，泄法取丰隆、委中及血海穴点刺放血，与单纯采用止痛药物对照显示，联合治疗组治疗疼痛疗效优于药物治疗组，并且能有效改善患者生活质量以及恶心、便秘等药物副作用，提示温针灸联合刺络放血疗法既能补益正气，又可祛热毒化瘀血，达到缓解疼痛的作用。傅萍等[25]认为中晚期肝癌患者多见阳气不足、痰凝血瘀证的临床特点，常于右胁部出现明显疼痛，由于脾胃运化功能失调，通过药物口服治疗无法吸收药力，故选用火针以温阳散寒、祛瘀止痛。以围绕疼痛区域外缘5 cm左右定位针刺点，每隔5 mm左右1针，针具消毒烧红后快速针刺即进即出，联合口服曲马多进行治疗。结果显示火针联合疗法有效率为92%，且配合火针治疗能够降低患者血清炎症因子IL-6、TNF-α含量，调节免疫系统功能以达到减缓疼痛的疗效。热敏灸是目前研究与应用较多的一种灸法，以温热刺激穴位敏化下的腧穴，起到“以温促通，以温而补”的效果。刘丽霞[26]选用热敏灸辅助治疗中度肝癌痛，取章门、日月、血海、三阴交及太冲穴位进行施灸结合曲马多共同治疗。观察患者疼痛程度、疼痛时间、睡眠时间、生存质量及血清TNF-α、IL-2的表达，结果显示联合治疗法所有量表结果均优于单纯曲马多治疗组，且降低了患者血清中可诱发自发性疼痛、超敏TNF-α、IL-2因子的表达，进一步证实了热敏灸法对于肝癌疼痛的疗效，使患者后期生活质量得到明显的提高。

对于肝癌所致疼痛的治疗，诸医家一致认为当从扶正祛邪、温阳散瘀角度进行辨证，采用的大多为温热方向的中医外治法治疗，皆取得了理想的疗效。然而对于更深层次分子水平的机制仍待进一步深入研究。

3.4 针灸治疗胃癌疼痛

胃癌位于消化系统恶性肿瘤之首，是世界五大常见的癌症之一，晚期疼痛症状明显，以上腹部疼痛居多[27]。针灸方式结合三级阶梯止痛治疗是临床常常选用的治疗方案，李德辉等[28]采用针刺联合复方苦参注射液治疗胃癌疼痛，与三级阶梯治疗方式对照，针刺足阳明胃经合穴足三里和足厥阴经之原穴太冲，采用肿瘤QOL与KPS评分，对患者治疗前后的生活质量进行评价，并观察患者焦虑、抑郁的情况，结果显示联合治疗法不仅改善患者的生活质量，对患者产生的不良心理情绪也有所改善，疗效优于单一干预方式，差异具有统计学意义(P<0.05)，还可明显减轻癌性疼痛，提高患者生活质量。洪青等[29]的刺络放血疗法来源于中医理论“血瘀致痹、久痹必瘀” ，治疗上遵循“菀陈则除之者，出恶血也”，采用刺血疗法治疗胃癌疼痛，与口服奥施康定相对照，对疼痛部位周围穴位注射复方苦参注射液联合刺血拔罐治疗，选取中脘、胃俞穴等胃的腹募穴和背俞穴，为胃中癌毒邪气易聚集之地，因此刺血拔罐即是通过清泻的方法以泄癌毒，配合局部穴位注射，能取得良好疗效。结果显示，治疗组镇痛药的使用剂量明显小于对照组，且治疗组镇痛药起效快，镇痛时间长，达到稳态时间短，效果明显。张召堂等[30]采用单纯针刺配合三阶疗法治疗本病，亦取得较好的疗效。可见针刺配合常规药物治疗已经成为胃癌晚期疼痛治疗的大趋势，多元化的治疗方案不仅能减轻患者痛苦，还能减少副作用及药物依赖性，是癌痛治疗的发展方向。

针刺联合药物治疗胃癌痛已成为临床应用有效的治疗方案之一，中医学历史悠久，治疗方法多种多样，在最大程度减轻患者痛苦的前提下，多元化的治疗是提高疗效的有效手段，耳穴压豆、穴位贴敷、穴位埋线与温针灸等方式均可作为针刺的附加疗法。

3.5 针灸治疗其他癌性疼痛

食管癌指原发于食管黏膜上皮的恶性肿瘤，主要为鳞状细胞癌和腺癌，在我国鳞状细胞癌是主要亚型。食管癌晚期癌痛仍然得到了诸多医家的重视，张惠玲等[31]采用针刺联合中药外敷治疗晚期食管癌疼痛，认为通过针刺刺激人体的特定穴位，达到疏通经络气血之效，可有效改善机体因不通则痛而产生的疼痛，同时调动人体的防御功能，具有抗癌和提高机体免疫功能的作用。针刺的镇痛机理可能是促进了大脑分泌阿片肽物质，从而缓解疼痛。同时，通过促进白细胞介素2 (IL-2)的分泌能够改善癌痛患者免疫功能低下的淋巴细胞。研究结果表明，针刺联合中药外敷应用可协同和巩固止痛效果，减少各种不良反应，尤其是因疼痛而带来的精神心理的影响，改善患者自觉症状，提高机体抵抗力，提升生活质量。

胰腺癌是消化系统又一发病率较高的恶性肿瘤，五年存活率<5%，大多数患者病情发展到晚期才被发现，疼痛和抑郁症状与胰腺癌息息相关[32]。朱元颖等[33]观察使用特定穴体针联合耳揿针治疗胰腺癌疼痛，以期从减轻疼痛、缓解患者心情等多方面提高患者生活质量。他认为针刺具有生物调节作用，抑制背根神经节辣椒素受体的表达，并且影响交感神经系统，引起靶器官功能的改变，从而减缓疼痛，提高患者的痛阈。选用胰俞、三焦俞、足三里与阳陵泉，作为治疗消化系统疾病常用的要穴，有止痛和调节情绪的作用。结果显示，联合组治疗前后患者疼痛及抑郁症状改善明显，具有一定的临床疗效。

宫颈癌作为妇科最常见的恶性肿瘤之一，其围手术期创伤及术后疼痛也是影响患者恢复的影响条件之一。李峰等[34]采用经皮穴位电刺激法，传统经皮神经电刺激与穴位刺激相结合，通过调节免疫细胞平衡及相关细胞因子的表达而增强围术期机体免疫功能，减少术后相关并发症，降低医疗费用，加速患者术后康复。诸多医家[35-36]运用不同的针刺方法治疗本病均取得了理想的效果，对于疼痛，针刺有着巨大的优势，将中医学与现代医学相结合，将成为多元化治疗的必然方向。

4 结语

癌性疼痛一直是癌症中晚期面临的巨大挑战之一，而对其治疗临床选用经典的三阶止痛治疗，不但有一定依赖性，还有诸多不良反应，使用时间越长，止痛效果则越弱。针灸治疗痛症临床应用广泛，其可以针对不同癌症所产生的癌性疼痛去选取相对应的经脉及穴位进行治疗，这种辨证施针具有个体化的特点，能够根据每个患者的症状进行精准的治疗，其疗效不言而喻，针灸治疗还具有方便安全、无副作用等优势，从减轻疼痛、改善生活质量、改善睡眠质量及改善焦虑抑郁等多方面缓解病情。因此，越来越多的医生将其应用于癌性疼痛的治疗，并取得了良好的效果，值得临床推广。但针灸治疗也有其局限性，比如：①针刺作用的机制尚不清晰；②腧穴的止痛原理尚不明确；③不同癌性疼痛的穴位选取及针灸方法仍不统一；④对于单纯针刺是否能抑制爆发性疼痛尚无临床经验；⑤针灸治疗疾病的临床疗效与基础分子生物学指标联系较少，难以从分子水平探讨最有效的针刺方案。

因此，未来需要更加全面地探讨针灸治疗癌性疼痛各自及协同的作用机制，并研究致痛机制在疾病过程中随着病情时间的变化而产生的改变，期望单纯针刺能够取代阿片类药物以缓解癌因性疼痛，为癌性疼痛提供新的治疗靶点。