艾灸治疗慢性肾脏病的应用及机制研究

陈侃俊,王丽莉

(上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203)

慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)是指各种原因引起的肾脏结构改变和功能障碍≥3个月，包括肾小球滤过率正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常及影像学检查异常，或不明原因的肾小球滤过率下降超过3个月，近年来CKD的患病率有明显上升趋势[1]。CKD是慢性进展性疾病，最终会发展成终末期肾脏病(End stage renal disease，ESRD)，需要依靠肾脏替代治疗维持生命，这不仅将增加个人和社会的经济压力，也会明显降低患者的生活质量。随着病程进展，由于患者体内电解质和代谢产物水平紊乱、高氧化应激反应和微炎症状态等因素的影响，CKD患者心律失常的发生率及动脉粥样硬化风险均明显增加[2-3]。作为发生心血管事件的独立危险因素，肾性贫血的存在和继发性甲旁亢及钙磷代谢紊乱所引起的矿物质骨代谢异常以及肺、心、瓣膜和血管等转移性钙化[4-6]，亦在一定程度上增加了CKD患者心源性猝死的风险。目前研究认为，在治疗原发病及西医一体化治疗(包括减少蛋白尿，控制血压、血糖、血脂和尿酸，纠正贫血和电解质紊乱，维持酸碱平衡)[7]的基础上，联合中医辨证论治治疗慢性肾脏病已越来越受到医学界的重视。

CKD在中医学中隶属于“水肿”“虚劳”“腰痛”“血尿”“关格”“溺毒”等范畴，大部分学者认为本病病机可概括为“本虚标实”[8-9]。治疗分内治与外治，其中外治包括针刺、艾灸、穴位敷贴和中药保留灌肠等疗法[10]。因外治法简便验廉且不增加液体摄入，所以使用广泛。以下通过梳理艾灸治疗慢性肾脏病的作用机制、中医理论基础及临床应用，希望能够为艾灸干预CKD的靶点及机制研究开拓思路，促进艾灸疗法在CKD治疗中得到更广泛地运用。

1 艾灸治疗慢性肾脏病的机制

1.1 减轻CKD机体炎症反应

CKD的发生发展与机体的免疫紊乱和炎症反应均密切相关。流行病学调查显示，CKD患者体内普遍存在慢性炎症状态的上调[11]，杨雄等[12]检测50例CKD2-5期患者血液肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素(IL-12)水平，证实CKD呈现炎症状态。有研究表明对炎症反应具有促进作用的血清肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子可通过与其受体成纤维细胞生长因子诱导早期反应蛋白14结合而引发肾脏炎症反应[13]。

机体微炎症反应主要表现为单核巨噬细胞激活、促炎因子释放，既往研究证实微炎症状态普遍存在于CKD各个阶段，并随CKD分期的进展而加重，微炎症状态除了会加速CKD进程，同时还会对CKD患者内分泌及新陈代谢和血液循环等多系统造成危害，增加CKD的病死率[14]。CKD微炎症状态的诊断可依靠血清C反应蛋白(CRP)、TNF-α、IL-6和血清白蛋白(ALB)等炎症评价指标进行评估[15]。

体外研究发现艾叶多糖对巨噬细胞具有免疫增强作用[16]，李晓娟等[17]观察悬灸对巨噬细胞杀菌效果和炎症因子表达水平的影响，结果发现悬灸可通过温热刺激引起巨噬细胞依赖性抗感染及抗炎作用。孙玉霞等[18]在观察灸药结合对慢性肾功能衰竭大鼠肾纤维化影响的研究中发现艾灸疗法具有下调炎症因子(IL-12、TNF-α)、抑制机体炎症状态和改善肾功能的作用。王红梅等[19]则发现艾灸“足三里”可抑制大鼠海马内IL-6 mRNA表达，降低促炎性细胞因子水平。说明艾灸“足三里”可通过局部与中枢双重作用产生免疫效应，并经由神经-内分泌-免疫网络，起到调节免疫的作用[20]。改善机体炎症状态，减少蛋白漏出，从而发挥对肾脏的保护作用。

1.2 延缓肾纤维化

肾间质纤维化(Renal interstitial fibrosis，RIF)是CKD进展至ESRD的共同途径[21]。从肾脏病理表现来说，RIF主要以肾小球系膜细胞增生、大量胶原蛋白沉积和间质纤维化明显为主。RIF的程度与CKD进程相关，抑制RIF是保护肾脏的有效治疗策略。目前反映RIF的指标主要包括组织转化生长因子(TGF-β)[22]、Klotho蛋白等[23]。研究发现TGF-β能够刺激系膜细胞、肾小管上皮细胞、间质细胞大量合成胶原纤维、纤维连接蛋白和层黏连蛋白，Smads作为TGF-β细胞内信号传递分子，是促进RIF的重要调节因子[24]。Klotho蛋白是一种抗衰老相关蛋白,高表达于肾小管上皮细胞，研究发现肾组织Klotho水平与eGFR呈正相关[25]，Klotho蛋白能抑制TGF-β及TGF-β信号通路，减少肾间质中细胞外基质(ECM)过量沉积，延缓RIF程度，保护肾脏[26]。

左政等[27]研究发现艾灸可使慢性肾衰竭兔肾组织TGF-β1、Smad3阳性表达下降，提示艾灸能有效干预慢性肾衰竭兔肾纤维化的形成，其分子机制可能与通过调节TGF-β1/Smad信号通路有关。赵利华等[28]对亚急性衰老模型小鼠进行艾灸干预58次后发现艾灸可上调D-半乳糖衰老小鼠海马组织Klotho蛋白表达，提示艾灸对Klotho蛋白的表达有促进作用。

1.3 改善肾脏血流动力学

肾血流的改变与肾脏病的发生、发展及预后密切相关。现代研究发现，艾叶中的倍半萜类化合物可抑制血管收缩、舒张血管[29]。杨佳等[30]用不同浓度艾烟对大鼠进行干预，发现艾烟可降低大鼠血清中血管性假血友病因子水平，提示艾烟可以降低血小板聚集程度,血流状态下抑制血栓形成，改善微循环,稳定内环境。王欢等[31]对慢性肾脏病非透析患者进行艾灸双侧肾俞穴干预，并在艾灸前、艾灸后即刻和艾灸后15 min 3个时点观察肾叶间动脉收缩期峰值血流速度(PSV)、舒张末期血流速度(EDV)和肾脏阻力指数(RI)变化情况，研究发现艾灸治疗后肾动脉舒张末期血流速度加快,血流肾脏阻力指数下降，提示艾灸可以改善肾脏血流。金克锋等[32]对150例CKD患者用多普勒超声检测仪测量其肾脏叶间动脉收缩期峰值流速(Vmax)、舒张期末流速(Vmin)及阻力指数(RI)，并分析肾脏叶间动脉血流速度及RI与患者肾小球滤过率(eGFR)的相关性，发现Vmax、Vmin与eGFR呈正相关性；RI与eGFR呈负相关性,证实肾脏动脉血流速度与CKD进程相关，CKD患者肾脏血流速度变慢会对肾功能产生影响。

内皮功能指标内皮素-1(ET-1)对血管有强大的收缩作用，肾血管对其尤为敏感，ET-1可收缩各级肾动脉，调节肾血流量及肾小球滤过率，ET-1水平升高会增加肾血管阻力、减少肾血流量，进而影响肾脏功能。王勇等[33]发现CKD患者血清ET-1水平明显升高，且与肾功能受损程度呈正相关，说明ET-1参与了CKD的发生与发展过程。杨志虹等[34]研究发现适宜温热刺激能够抑制血管内皮细胞释放ET-1，有助于扩张血管，改善微循环，实现灸法“通络行血”之功效。张会芳等[35]研究发现45 ℃艾灸能明显降低高脂血症患者血清ET-1、ET-1/NO水平，改善血管内皮功能。

1.4 干预能量代谢

近年来，能量代谢对CKD的影响已日益引起研究者的关注，大量研究发现在CKD中存在糖代谢、脂质代谢等多种形式的能量代谢异常，能量代谢参与CKD发病过程所涉及的分子机制错综复杂，现有干预能量代谢过程的措施可通过减轻蛋白尿、改善肾小球硬化和预防RIF，起到保护肾功能的作用[36]。

艾灸对糖代谢及脂质代谢等能量代谢异常有良好干预作用。赵永等[37]实验发现艾灸可以降低糖尿病周围神经病变(DPN)大鼠血糖水平，改善其高血糖状态，减轻相关效应分子对胰岛素β细胞的细胞毒素作用，改善胰岛素信号传导，减轻胰岛素抵抗。崔莹雪等[38]研究发现艾灸及艾烟可以一定程度调整动脉粥样硬化模型ApoE-/-小鼠血脂代谢紊乱的状态。张会芳等[39]研究证实温和灸对原发性高脂血症患者脂质代谢失调有明显调整作用。多项现代实验研究证实艾灸在治疗高脂血症、调节脂质代谢紊乱方面有独特的治疗优势[40]。

1.5 减少氧化应激

氧化应激是自由基在体内发生的负面作用，伴随体内自由基数量的增加，抗氧化保护作用会明显减弱，二者一旦失衡则会发生氧化应激反应，损伤机体组织细胞。氧自由基作用于细胞器和生物膜后会产生F2异前列腺素类化合物(PGF2)、丙二醛(MDA)和硝基酪氨酸(NT)等产物。而SOD是机体内对抗氧化损伤的一种重要酶，可特异性地对生物活性氧进行有效清除，避免细胞膜损伤[41]。赵彩娇等[42]对肾阳虚家兔进行艾灸干预后发现其肾组织中Cu/Zn-SOD mRNA和MnSOD mRNA水平均得到提高。谭杏等[43]对注射D-半乳糖造模肾衰大鼠进行艾灸足三里穴治疗，发现治疗组大鼠心、脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)活性抗氧化能力显著提高，提示灸疗具有增强机体抗氧化的能力，可调节自由基代谢。

1.6 维护肠道微生态平衡

诸多证据显示CKD患者存在肠道微生态失调，而肠道微生态失调亦是诱导CKD进展及并发症发生的主要原因[44]。Meijers等[45]提出的“肠-肾轴”理论阐释了CKD中肾、肠之间在生理及病理上的密切关系。CKD可以损害肠道屏障功能，引起菌群移位，导致内毒素血症及炎性反应，加速CKD进展[46]。现有研究表明，艾灸可通过提高肠道菌群的多样性和丰度，增加有益菌含量而降低致病菌定植能力，影响细菌代谢功能，从而影响多种细胞因子水平，维护肠道微生态平衡[47]，但目前国内外关于艾灸干预机体肠道微生态的相关研究内容较少，研究范围较小[48]，艾灸维护肠道微生态平衡、延缓CKD进程的具体作用靶点和作用机制尚有待进一步深入研究。

2 艾灸治疗慢性肾脏病的中医理论基础及临床运用

现代研究认为慢性肾脏病的发生与“玄府”不通有关。玄府被认为是幽微难见又普遍存在的结构，具有相互沟通气、血、津和液的作用。玄府病机则可以用“虚、湿、瘀、毒”四字归结[49]。“玄府”不通以“虚”为根本，在CKD进程中产生血瘀、水湿和痰浊等病理产物加之风邪等诱发因素长期存在，会进一步形成“毒”，造成肾络损伤，进而形成“微型癥积”，加重疾病的进展[50]。

《灵枢·刺节真邪》曰：“脉中之血，凝而留止，弗之火调，弗能取之。”所以针对血行不畅，在治疗上当以“温通”为主，治法包括健脾益肾、补气温阳、活血和络、利水祛痰、清化湿热和渗湿泄浊等。清朝吴亦鼎所著《神灸经纶》曰：“夫灸取于火，取艾之辛香作炷，能通十二经，入三阴，理气血，以治百病，效如反掌”。艾灸疗法是以艾为主要施灸材料，借助灸火的温和热力以及艾绒燃烧产生的温热刺激及药物效应，可通过透皮吸收和呼吸作用[51]，借助经络传导，激发经络功能从而达到治疗疾病目的的一种外治方法。且艾灸疗法具有群众基础广泛、操作简便、疗效明显和安全性较高等特点，其温通气血、扶正祛邪的功效尤其适用于治疗CKD等具有本虚标实特性的疾病。

除此之外，治疗慢性肾脏病要兼顾脏腑辨证和经络辨证，针对不同临床表现选取不同穴位[52]。通过查阅文献发现李屹等[53]艾灸肾俞等穴位联合中药及常规治疗可以降低慢性肾脏病的血清肌酐、尿素氮，减少24 h尿蛋白的总量，升高血清白蛋白。肾俞穴位于足太阳膀胱经，是肾的背俞穴，肾之经气输注之处，为治疗肾疾要穴，具有补肾纳气、益肾助阳和强腰利水等多种功效，艾灸肾俞是补肾最有效的方法。其次，针对慢性肾脏病患者排便困难、排便时间长和腹胀等不适，向薇[54]选用中脘、关元和神阙等腹部穴位来改善中医临床症状。因任脉主要治疗局部病证及相应的内脏器官病证。中脘、神阙及关元均为腹部穴位且关元穴为足三阴经与任脉交会穴，为关藏人身元气之处，诸穴合用可以起到健脾益气之效。另外，针对慢性肾脏病患者营养不良等情况，刘丽红等[55]选用足三里来改善中医主要症状情况。因足三里位于足阳明胃经，为足阳明胃经合穴、胃之下合穴，具有健脾和胃、扶正培元、升降气机和强壮保健的作用，是艾灸常用腧穴，古有“若要安，三里常不干”之说，唐代王焘所著《外台秘要》曾指出:“三里养先后天之气，灸三里可使元气不衰，故称为长寿之灸”。但目前相关的机制仍不是很清楚，有待进一步地深入研究。

3 结语

明代李梴所著《医学入门》曰:“凡病药之不及,针之不到,必须灸之。”且现代研究证明艾灸治疗慢性肾脏病疗效肯定。随着社会的发展，从中医及现代医学角度探索艾灸疗法在CKD中的运用，充分发挥中医学特色，尽可能地延缓CKD患者向ESRD进展，改善其临床症状，提高其生活质量，避免透析带来的沉重经济负担，无疑具有极大的社会和经济效益。

但纵观所综述的文献，可以看到仍存在不足：①艾灸所取的主穴及操作方法，未明确统一；②目前关于艾灸干预CKD的临床及相关机制研究尚处于起步阶段，缺乏多中心大样本的随机对照研究，且各临床及动物实验多以观察艾灸腧穴后机体尿液、血液或组织病理等出现的差异性变化为主，在艾灸疗法具体作用靶点和通路机制等方面还有待更进一步深入;③艾灸量效与时效关系的相关研究以及关于腧穴效应共性与特性及腧穴之间配伍等关键问题的针对性研究方面目前亦相对匮乏，导致临床无法进行科学量化的施灸操作。

基于此，研究者在临床治疗的基础上，可以从以下方面进一步深入研究:①明确不同选穴、不同灸量和时间等对疗效的影响，进行疗效判定；②开展大样本的多中心、双盲随机的研究，增加临床试验的可信性；③除了对于患者血尿生化等指标的研究之外，可以开展相关信号通路、细胞蛋白和分子基因等层面的研究。希望未来相关科研研究能够针对上述方面加以完善，通过更全面系统地阐明艾灸疗法的科学内涵，使这种简便廉验的治疗方法能更广泛地被运用于CKD的临床治疗。