基于泛血管病概念对虫类药应用的思考

高想，於悦，郑晓丹，张锋莉，盛炜

(1.南京中医药大学南通附属医院,江苏 南通 226001;2.国家中医药管理局国医大师朱良春学术经验传承研究室,江苏 南通 226001)

2002年，Peter Lanzer和 Eric J.Topol两位学者基于对血管疾病是一类系统性疾病的认识，提出“泛血管疾病(Panvascular diseases)”概念，奠定了泛血管医学的基础。国内泛血管医学研究方兴未艾，2016年4月，葛均波院士领导的泛血管医学研究院在复旦大学建立；2018年6月，中国泛血管医学联合协作组在上海成立，同年8月《泛血管医学——概念及常见疾病诊治》出版；2019年5月，《中国泛血管防治蓝皮书2018》发布，我国正在从各个层面逐步推进、研究和探索泛血管疾病的有效防控策略[1]。

1 泛血管病的概念

泛血管指人体脉管系统，即由动脉、静脉、微血管和淋巴管等构成的一个复杂网络，其中，大、中血管进行血液运输，微小血管负责控制毛细血管的出入血流量，起到整体循环调节的作用，它们在胚胎发生上都源于血岛上的原始血管。泛血管网络中的某一部分发生病变，可导致泛血管疾病发生。

泛血管疾病是以血管病变为共同病理特征，危害心、脑、肾、四肢及大动脉等重要器官的一组系统性血管疾病，如冠心病、脑卒中、周围血管病等。广义的泛血管疾病还包括小微血管、肿瘤、糖尿病和免疫系统等方面疾病。它们存在共同的危险因素，包括高血压、血糖异常、高脂血症、吸烟和肥胖等。动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是泛血管病的共同病理基础，主要表现为血管内膜脂纹、纤维斑块或粥样斑块形成，累及大、中动脉，继而继发斑块破裂出血、血栓形成、动脉瘤破裂和动脉粥样硬化性狭窄等病理改变。因此，从系统生物学角度，重新和统一认识血管性疾病的发生、发展规律及特征，对于泛血管疾病的防治，具有十分重要的意义。

泛血管病的防控和治疗策略，包括生活方式的改变、危险因素的控制、抗AS和抗血栓药物的使用，以及血管腔内介入、外科血管旁路移植手术等。而针对其共同病理改变的治疗，即抗AS治疗，是泛血管病治疗的共性和关键。

AS的发病机制复杂，目前公认的是脂质代谢紊乱学说，治疗包括应用羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀)减少肝内胆固醇的合成、胆酸鳌合剂增加胆固醇的分解、胆固醇吸收抑制剂抑制胆固醇的摄取、前蛋白酶枯草溶菌素9型抑制剂降低低密度脂蛋白胆固醇的水平以及烟酸广谱调脂等，在一定程度上实现了稳定甚至逆转斑块的作用，但存在疗效个体差异大、疗程长、不良反应较多等问题。

2 中医对泛血管病AS的认识

中医对泛血管病AS的认识，散见于“胸痹”“中风”“眩晕”“头痛”“脉痹”等疾病之中。病因病机包括营卫失调、肺失治节、脾虚湿盛、肝肾阴虚、虚瘀痰毒等。总体而言，是脏腑功能失调、痰瘀毒风共同作用的结果,充分体现了中医的整体理念。

2.1 痰瘀毒风是AS的共同致病因素

(1)痰。痰是水液停滞聚结形成的质地稠浊而黏的病理产物。狭义的痰仅指肺部的有形之痰；广义的痰泛指水谷精微代谢障碍停聚在脏腑、组织、经络等处，无处不至，无形可见，却能引起某些特殊病证的致病因素。AS病变的淡黄色脂质条纹，在显微镜下呈粥样突起于血管腔的表面，与痰的属性非常相似。朱丹溪曾提出“肥人多痰湿”；李中梓谓：“脾土虚弱，清者难升，浊者难降，留中滞鬲，淤而成痰”[2]，表明前人已经认识到饮食失节，嗜食肥甘膏粱厚味，或素体脾气亏虚，水谷精微不归正化，清浊不分，气机阻滞，敷布失司，聚而成痰，这与现代对脂质代谢异常的认识不谋而合。张丽等[3]分析脑卒中高危伴颈动脉粥样硬化人群的中医证候特征，发现痰湿证占58.8%，说明痰浊是AS发生发展的主要病理因素之一。痰是脂代谢紊乱的重要生化物质基础，因虚生痰，因痰致病，痰既是病理产物，又为致病因素。

(2)瘀。瘀者，积血也。唐容川在《血证论》中认识到:“其离经而未吐出者，是为瘀血。”[4]18AS的发生以动脉壁内皮细胞(Endothelial cell，EC)损伤为始动因素,触发血小板黏附聚集,释放生物活性物质和平滑肌细胞增殖，继而脂质浸入、粥样斑块或纤维斑块形成、血管壁弹性纤维破坏、管腔狭窄，并发生斑块出血破裂、血栓形成等严重病理改变。AS造成全身或局部组织缺血、缺氧、循环障碍及血液流变学异常，导致组织器官水肿、炎症渗出、血栓形成、组织变性、结缔组织增生等一系列病理变化，都可以包含在血瘀证的病理实质中，朱丹溪对此概括为“痰挟瘀血，遂成窠囊”[5]。有实验研究证实,AS初始脂质代谢异常明显，随着时间推移，血液流变异常逐渐加重，瘀滞明显[6]。药理研究也提示活血化瘀方通过调脂、抑制平滑肌细胞增殖、抑制血小板聚集、保护EC、抑制脂质过氧化反应等诸多靶点发挥抑制及消退粥样斑块的作用[6]，从侧面反映了瘀是AS的重要病理因素。

(3)毒。近年来中医学者认识到AS与“痰瘀互结，毒邪内生”关系密切，与炎症学说、反应-损害学说等AS的现代发病机制有着内在联系。脏腑功能失调，气血运行紊乱，机体生理代谢或病理产物不能及时排出，蕴积体内，以致邪气亢盛，败坏形体而化生毒邪。毒邪浸淫，导致脏腑、气血、经络损害或失调，阴阳偏盛偏衰，而毒邪最易腐筋伤脉，脉络为毒邪所伤，与AS之斑块破裂、出血、炎症细胞浸润等一系列病理改变和临床事件的发生关联。浊毒致病弥漫、浸润、蔓延且缠绵难愈，因而AS可发生于全身泛血管，甚或引起整个循环系统功能紊乱，病程长，且单纯降脂稳斑的药物难以取得速效。研究证明，清热解毒中药可作用于AS炎症反应的多个病理环节[7]，如四妙勇安汤能提高ApoE-/-小鼠AS斑块过氧化物酶体增殖物激活受体γ(Peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAγ)的mRNA表达、降低血清中超敏C反应蛋白(Hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平，抑制AS炎症，是临床治疗hs-CRP和AS炎症的潜在药物[8]。黄连、黄芩等清热解毒药能抑制体内炎症因子释放，减轻机体的毒邪，减少血脉受损[9]。

(4)风。另有研究发现，不同组别冠心病患者血浆炎症因子水平，络风内动证组较血瘀证组、痰阻血瘀证组更高[10]。同时，络风内动患者冠脉影像多为尖角状或火山口样病变的不稳定斑块，显示内风可能是斑块不稳定的核心要素之一。风邪“善行而数变”的致病特点，与斑块破裂及泛血管病临床事件发病急骤、病情变化多端颇为契合；具有辛、散、温、通、窜、透等多种特性的风药，可宣畅气机、辛温通阳、通络开窍，通过抗血小板聚集、抗脂质过氧化、清除氧自由基、抗炎、调节机体免疫等功能，干预AS进程，预防血栓形成，进一步证实了风邪与泛血管AS的相关性[11]。

2.2 痰瘀互结是泛血管病AS发生的核心病机

如上所述，痰浊、瘀阻、毒邪、内风是泛血管病AS的共同致病因素，其中主要致病因素是痰和瘀。生理上，津血同源互生，如《灵枢·痈疽》云：“津液和调，变化而赤为血”[12]；《诸病源候论》谓:“诸痰者，此由血脉壅塞，饮水积聚而不消散，故成痰也”[13]。痰源于津，瘀本乎血，津血同源，体内津液疏布失常，聚而成痰，血液壅塞脉道，滞而致瘀。病理上，痰浊和瘀血是津血代谢失常的病理产物，又阻碍津液、膏脂的运化与输布；常相兼为病，痰阻脉道，瘀血内生，气血失畅，湿聚为痰，如是反复互衍，痰瘀互结。《血证论》明确指出：“又有瘀血流注，亦发肿胀者，乃血变成水之证。”[4]118“血积既久,亦能化为痰水”[4]88。痰瘀交阻，凝涩不通，邪正混淆，胶着难解，是形成泛血管病变的核心病机，且贯穿整个疾病发展始终。曹仁伯在《继志堂医案·痹气门》论胸痹：“此病不惟痰浊，且有瘀血，交阻膈间”[14]；《明医杂著》论中风:“以血虚、死血、痰饮为言，是论其致病之根源”[15]，《医方考》亦谓:“经络中有湿痰死血”[16]。痰瘀互结者,不可专治其痰,须兼活血行血。当代医家对泛血管病也多从痰瘀论治，如治冠心病以通为补，化痰宣痹、活血化瘀为法，痰瘀并治，脉络畅通[17]；中风病“多痰瘀，当以涤痰通络为先”“痰瘀同治贯穿其治疗始终”，急性期予以涤痰通腑泻热法，恢复期予以涤痰通络法，后遗症期予以益气化痰通络法[18]。动物实验发现化痰散瘀法通过抗炎、降脂多种途径阻止AS的发展，促进心肌缺血区血管新生[19-21]。

2.3 浊毒化风是泛血管病AS演变的重要环节

痰瘀同治，化痰散瘀治疗泛血管病AS虽然可以取得一定疗效，但仍然不能阻止泛血管疾病急性事件的发生。痰瘀互结，浊毒内蕴，浸入血脉，郁久化热，引动内风，循脉道移行，促痰瘀溃散，导致AS斑块易损性增加，纤维帽破裂、斑块出血，则进展为心肌梗死、卒中、血管闭塞等急性事件，是浊毒化风的结果。如《中风斠诠》曰：“酿痰蕴湿，积热生风，致为暴仆偏枯。”[22]因而浊毒化风是泛血管疾病演变为急性期的重要环节。杨利等[23]观察中风患者证候分布规律，发现急性期血瘀证占73.9%，痰证占70.7%，风证占69.6%。吴以岭[24]运用大队虫类风药为主组成通心络胶囊，治疗不稳定心绞痛、心肌梗死、经皮球囊扩张术后无复流等，发现能改善血脂和血液流变学，降低心血管事件发生率，延缓心室重构进程，改善患者预后。

3 虫类药应用于泛血管病的理论基础

虫类药是动物类药的别称，系药用动物的干燥全体，或除去内脏的动物体，或部分动物的分泌物、排泄物、生理或病理产物，以及虫类加工品。按照国医大师朱良春的分类法[25]，虫类药可分为攻坚破积、活血祛瘀、行气止痛、宣风泄热、搜风通络、息风定惊、开窍慧脑、清热解毒、消痈散肿、收敛生肌、利水通淋、化痰定喘、补益培本、壮阳益肾等14类。虫类药的应用始于《神农本草经》，清代医家唐容川《本草问答》描述为“动物之攻利，尤甚于植物，以其动之性本能行，而又具有攻性”[26]，明确指出了虫类药的特性是行走攻窜，其通经达络，疏逐搜剔、破血行血、引药入经之功，有着独特的性能和特殊的功效，远非草本植物所能及。叶天士提出“久则邪正混处其间，草木不能见效，当以虫蚁疏逐”[27]，以“搜剔络中混处之邪”[28]336。所以，虫类药以其蠕动之性，飞灵走窜，搜剔血脉络中痰瘀之邪，推陈致新之功，为虫类药在泛血管病的应用提供了可能。

虫类药中，一些针对痰瘀毒风的药物，适用于泛血管病AS的治疗。如化痰消瘀之瓦楞子，《医林纂要探源》谓其“去一切痰积，血积，气块，破癥瘕，攻瘰疬”[29]；活血祛瘀之虫“破一切血积”[30]；张锡纯善用水蛭，指出:“凡破血之药，多伤气分。惟水蛭味咸专入血分，于气分丝毫无损”[31]；五灵脂为血家要药，长于活血化瘀止痛，《明医指掌·药性歌》记载五灵脂:“血瘀心疼，通经活血，用之极灵”[32]。宣风泄热之僵蚕，又能化痰散结，《本草求真》称其为“温行血脉之品”[33]。搜风通络之地龙，善走窜，通络痹，《得配本草》云其“能引诸药直达病所，……，破血结”[34]；全蝎是治疗中风半身不遂、口眼歪斜、言语謇涩的常用药物。此外，补益虫类阿胶、龟甲胶、鳖甲胶、虫草、紫河车、鹿角胶、鹿茸等，可按脏腑之虚相机参入。

以章次公、朱良春为学术宗师的章朱学派，在虫类药研究的历史上留下了浓墨重彩的一笔，引领近代虫类药研究的发展进程，是近代虫类药研究集大成者[38]。朱良春对AS的中医病机及治疗有其独特见解，认为本病形成之初，脾肾不足、痰瘀始生，主要表现为气机闭阻不通，使用草木类药物即可取得较好的治疗效果；进一步发展，痰瘀互结、胶着入络时，草木类药已难挽狂澜，虫类药则以其蠕动之性，飞灵走窜，涤痰化瘀，搜剔通络，担当重任。朱良春在辨治心系病时，常加鳖甲、牡蛎、夏枯草等抑制心肌重构及改善颈动脉粥样斑块[39]；创制的双降汤(水蛭、广地龙、生黄芪、当归、丹参、赤芍、生山楂、泽泻、川芎、豨莶草、甘草)可有效缩小颈动脉斑块面积及明显改善颈动脉斑块患者中医证候，降低患者血清单核细胞趋化蛋白(Monocyte chemoattractant protein，MCP)-1、巨噬细胞移动抑制因子(Macrophage migration inhibitory factor，MIF)、MMP-1、MMP-9、核因子(Nuclear factor，NF)-κB水平[40]，升高血清转化生长因子-β1(TGF-β1)水平。对于中风后遗症患者，常在补阳还五汤基础上，加服健复散(地龙、蜈蚣、水蛭、乌梢蛇、川芎)搜风通络、逐瘀祛痰，使顽痰死血尽除，症状明显改善[41]。

近年来虫类药治疗泛血管病的临床和实验研究也屡有报道。如治疗心脉瘀阻型冠心病常配以土鳖虫(虫)，破而不峻、能和能行；水蛭，搜剔走窜破瘀、逐除久积恶血[42]；以虫类药(地龙、穿山甲、土鳖虫、蜈蚣、全蝎)联合贝前列素治疗下肢动脉粥样硬化闭塞症，能改善患者血脂，降低炎性因子水平，增加下肢血流量，延长步行距离[43]。动物实验研究发现，葛根与地龙联合应用可有效预防大鼠脑缺血再灌注损伤[44]。药理研究亦证实，全蝎、水蛭、蜈蚣等通过抑制凝血酶、溶解纤维蛋白等炎症反应的多个环节和途径起到抑制炎症细胞聚集的作用[45]。

可见，虫类药应用于泛血管病的治疗，具有翔实的中医理论基础、真实世界的应用经验和实验研究及药理学的依据。

4 思考

综上所述，AS是泛血管病的基础，与中医之痰瘀毒风关系密切。针对痰瘀互结，浊毒化风的病理机制，虫类药以其攻逐走窜，搜剔疏利，无处不至之功，而具有独特的祛痰化瘀，泄浊通络的功效。中医对血脉的认识，多集中在将其视为气血运行的管道，而忽略对脉管内运行气血的评估。在现代科技系统支撑下，从痰瘀互结入手，针对泛血管病的整体病理特点和病理机制以及干预对策等，拓展泛血管病变的治疗思路与组方遣药的选择范围，将有可能进一步提高中医药干预AS的临床疗效。

前人对虫类药应用的经验和体会散见于本草方书、医案医话之中。应当系统挖掘、整理历代医家和医学古籍中虫类药对泛血管病作用的丰富经验，收集具有抗AS作用的民间单方、验方等，探寻虫类药在泛血管病应用的线索和研究方向，重点在于对具有祛痰、化瘀、泄浊、祛风等作用的药物，如瓦楞子、蛤壳、虫、水蛭、五灵脂、蛴螬、鼠妇、虻虫、僵蚕、蝉衣、全蝎、地龙、蜈蚣、守宫、牡蛎、鳖甲等；扶正补虚之阿胶、龟甲(胶)、鳖甲(胶)、紫河车、鹿角(胶)等药；含虫类药的经方或后世方，如大黄虫丸、下瘀血汤、补阳还五汤、通窍活血汤、少腹逐瘀汤、通经逐瘀汤、搜风汤、逐风汤、理冲丸等进行研究。

对临床疗效确切的虫类药物，开展规范的、多中心临床随机对照试验，以明确疗效，为虫类药物的进一步开发利用提供实证。同时，应用现代生物医学技术，进行实验和药理学研究，明确药物有效组分和作用机制，优化和筛选疗效更高的虫类药，以指导临证治疗。并要重视药物的炮制、用量、用法、剂型、配伍、过敏和毒性反应，减少药物的不良反应，提高虫类药应用的安全性。

总之，基于泛血管病概念，从更广阔的视角，更深入的层面，系统研究虫类药物的抗AS作用，相信能够拓展泛血管病的治疗思路，为泛血管医学的发展作出中医原创的贡献。