珍稀动物性药材替代策略及其科技创新与产业化进展

武文星,刘睿,2,郭盛,马宏跃,2,赵明,2,曹鹏,2,段金廒,2

(1.南京中医药大学/江苏省中药资源产业化过程协同创新中心/中药资源产业化与方剂创新药物国家地方联合工程研究中心/国家中医药管理局中药资源循环利用重点研究室,江苏 南京 210023;2.动物类中药与功能肽国际合作联合实验室,江苏 南京 210023)

中药资源是国家战略资源,是人类健康用药需求和中医药事业发展的物质基础与根本保障,中医药事业的发展有赖于中药资源的高效利用和可持续发展[1-2]。动物药作为中药资源的重要组成部分,是我国的特色重要战略储备资源,有“活性强、疗效佳、显效快、潜力大、应用广”的特点,在临床上具有不可替代的作用与地位[3]。随着人口剧增,社会对中药需求的增大,大量地开发利用、乱捕滥猎,加之自然灾害、生态环境的破坏,使许多药用动物资源处于濒临灭绝的境地,如羚羊角、熊胆、虎骨等珍稀动物药,其来源动物均被列为国家重点保护品种[4],药用动物资源的使用受到了极大限制。保护与可持续利用动物药资源,不仅是生态环境的需要,也是中医药存在和发展的保障。因此,积极寻找珍稀动物药的替代品,开展珍稀濒危动物药资源合理开发,是缓解珍稀动物类中药野生资源耗竭与资源可持续利用之间矛盾的主要手段。近年来,围绕珍稀动物药的替代品,相关领域的学者已进行了大量研究并取得了显著的成果,如人工麝香、人工牛黄等的成功开发,对于保护这些濒危动物资源起到了至关重要的作用,积极开展珍稀濒危动物药的替代品研究开发已成为中医药界共同关注和科技攻关的重要课题。

1 动物药形成与发展

1.1 动物药形成源流

动物类中药在我国有着悠久的应用历史和传承,最早可追溯至战国时期,《山海经·海内南经》就有动物入药的相关记载,如“巴蛇食象,三岁而出其骨,君子服之,无心腹之疾”,另外《山海经·山经》中记载有明确主治功效的药物126种,其中动物药有68种,占54.0%,可治数十种疾病,如咸鱼、青耕鸟、三足鱼,食之可防治疾病,书中也记载了服食洗浴、佩戴涂抹等多种用药方法[5]。我国现存最早的医书《五十二病方》,共收载247种药物,动物药有57种,占比23.1%,并按照兽、禽、鱼、虫4种分类法进行分类,是我国最早对动物药进行分类收载的书籍[6]。我国现存最早的本草专著《神农本草经》中记载动物药67种,占全书收载药物365种的18.4%,如水蛭、虻虫、阿胶、蚯蚓、蝼蛄、白僵蚕、乌贼骨、龟甲、鳖甲等动物药,至今仍为常用药[7]。

此后,历代本草记载的动物药品种不断增加,《本草经集注》中药品种较《神农本草经》增加1倍,其记载中药总数为730种,动物药也增加至113种,并补充了药物的采收、鉴别、炮制、制剂等内容[8]。我国历史上第1部官修药典《新修本草》共收载药物850种,其中动物药收载占15.1%,有128种[9]。至明朝时期,李时珍所著药学巨著《本草纲目》,全书共收载药物达1 892种,动物收载多达462种,占总收载药物的24.4%[10]。清朝赵学敏所著《本草纲目拾遗》载药921种,动物药160种。历代本草著作对动物药的记载,反映了动物药在中医药发展中的悠久历史,日益丰富的种类更是反映了动物药在中医药传承中的不可替代的地位。现今,已知的我国药用动物共11门3纲141目414科879属1 581种,其中陆栖动物329科720属1 295种,海洋动物85科141属275种[11]。见图1。

1.2 动物药珍稀濒危现状

早在1980年,我国正式加入“濒危野生动植物国际贸易公约”[12],为保护我国的野生药材资源,国务院于1987年颁布了《野生药材资源保护管理条例》,确立了野生药材分级保护制度、采猎制度和经营管理制度等[13]。条例规定国家重点保护的野生药材物种分为三级,一级:濒临灭绝状态的稀有珍贵野生药材物种;二级:分布区域缩小、资源处于衰竭状态的重要野生药材物种;三级:资源严重减少的主要常用野生药材物种[14]。根据这一条例,国家中医药管理局会同国务院野生动植物管理部门及有关专家,共同制订出第一批《国家重点保护野生药材物种名录》,共收载野生药材76种,其中动物有18种,包括一级保护物种如虎、豹、塞加羚羊、梅花鹿,二级保护物种如马鹿、林麝、马麝、原麝、黑熊、棕熊、穿山甲、中华大蟾蜍、黑框蟾蜍、中国林蛙、银环蛇、乌梢蛇、五步蛇、蛤蚧[15]。1993年国务院颁布《关于禁止犀牛角和虎骨贸易的通知》,卫生部随后取消了《中华人民共和国药典》中犀牛角和虎骨药品标准,同时书面删除所有处方中的犀牛角和虎骨成分[16]。

1998年出版的《中国濒危动物红皮书》收载了我国592个濒危动物物种的详细描述,其中具有药用价值的濒危动物达53种[17];为进一步加强濒危药材的保护与合理使用,药监部门2005—2018年陆续发布了《含濒危药材中药品种处理原则》,对天然麝香、熊胆、豹骨、象牙、虎骨、羚羊角、穿山甲、稀有蛇类等濒危野生药材的使用作出了具体的要求与规定[13]。2017年版《濒危野生动植物种国际贸易公约》收载的原产于我国的药用动物共计140种,其中附录Ⅰ43种,附录Ⅱ87种,附录Ⅲ10种[18]。2021年新调整的《国家重点保护野生动物名录》共列入野生动物980种,其中国家一级保护野生动物234种、国家二级保护野生动物746种,比1989年版新增了517种野生动物,包括麝属所有种、豹、虎、棕熊、黑熊等药用动物,另外《名录》分别于2003年、2020年将麝类、穿山甲所有种调升为国家一级保护野生动物[15]。《中华人民共和国药典》自2010年版开始已不再新增收载濒危野生动物药材,而是引导用体外牛黄、人工麝香、人工虎骨等替代原药材,2020年版《中国药典》共收载动物药105种,与2000年相比,其收载比例已由9.47%下降至7.77%[17]。由此,动物药资源正面临巨大的挑战,珍稀濒危药用动物资源的保护与可持续发展也将成为未来中医药行业的焦点问题,动物药资源紧缺问题亟待解决。

1.3 珍稀动物药替代研究与发展现状

在动物药资源紧缺、珍稀动物药濒危状况日益严峻的环境下,积极寻找珍稀动物药替代品具有极其重要的意义并值得持续深入推广。中药替代品在中医历史上由来已久,并不是一个新的概念。中药替代品是指在正品缺货或中药基原属于濒危动植物时,根据临床用药方案采用药效相同或相近的品种替换。在孙思邈《千金方》《千金翼方》中就有中药替代使用的例子,如秦王续命大八风散中用牡荆子,注云:“若无,用柏子仁代”;动物药有以羊肾代替猪肾的用法,如《千金方》三因石子汤用猪肾,注云:“无精肾,以羊肾代之”。张仲景也曾提出“无猪胆,以羊胆代之”[19]。替代品形成的首要原因即为生态环境恶化、资源保护不力、规划不系统、长期过度猎杀、不科学采收方式及物种自身生物学特性造成了部分药用资源濒临灭绝。另一原因为我国物种繁多,地域辽阔,自然资源丰富,可用中药资源的品种多不胜数,如鹿茸可来源于梅花鹿、马鹿等;且用药品种又有许多炮制品,中药材同品种间可在临床治疗中灵活替代,都为珍稀动物药替代品的发展提供了更好的历史背景和丰富的物质环境。自1955年,郭巩在天津药学会上报告从牛胆汁制造人造牛黄的研究,此后我国医药工作在人工牛黄、人工麝香等珍稀动物药的替代品研究中取得了越来越多的成果,对珍稀动物药资源的保护与临床用药起了重要作用。见图2。

2 珍稀动物性药材替代策略

“十四五”中医药发展规划指出正确把握继承与创新的关系,坚持中医药原创思维,坚持创造性转化、创新性发展,注重利用现代科学技术和方法,深入发掘中医药精华,在创新中形成新特色新优势,促进中医药特色发展。珍稀动物药替代研究的发展同样需要与现代科学技术结合。在此思想指导下,同时结合近年来珍稀动物性药材替代的发展现状,本文提出了野生药用动物驯化养殖替代策略、基于中医药理论的药性、功效相似药材替代策略、基于动物种类亲缘学的同种属或近缘药材替代策略、基于药效成分组合的合成替代策略、基于生物学技术的合成替代策略等珍稀动物药替代策略,如图3所示,以期为珍稀动物药资源替代品的研究开发及其可持续发展提供有益的借鉴与指引。

2.1 野生药用动物驯化养殖替代策略

千百年来,中华民族在先贤智慧的指引下不断认识和利用具有药用价值的野生动物资源,保障了民众的健康与繁衍,形成了内涵丰富、独具特色的动物药资源体系,但部分野生动物品种由于人为原因或生态原因导致种群衰退、数量减少。1958年10月,《国务院关于发展中药材生产问题的指示》的通知明确规定“积极地、有步骤地变野生药材为家养、家种,是发展中药材生产和解决中药材供应问题的另一项带有根本性的措施”[20]。开展变野生种类为家养种类,发展大规模的养殖产业,以及药用动物资源的野生抚育等研究,可突破传统的动物药生产模式,促进生态环境改善,有利于重建或恢复药用动物资源种群的更替再生与开发采收之间的平衡。人工驯化养殖野生动物资源可作为珍稀动物药替代的一大发展策略,可缓和有限资源与无限用药需求之间的矛盾。自20世纪80年代以来,在野生动物保护方针政策的引导下,我国野生动物养殖业迅猛发展,至今,熊、麝、梅花鹿等珍稀濒危药用动物均已实现规模化人工养殖,在此基础下,人工养殖林麝活体取香,人工饲养黑熊引流胆汁,人工驯化梅花鹿取茸技术较为成熟,已投入市场使用。以人工饲养繁殖逐步替代野外捕杀,可以有效解决野生资源枯竭和替代品研究尚未成功的情况下中医临床无药可用的难题,是保障动物药供给的主要途径。

人工养麝,有效缓解了麝类药用资源紧缺的现状。麝香是麝科动物林麝MoschusberezovskiiFlerov、马麝M.sifanicusPrzewalski、原麝M.moschiferusLinnaeu等雄性个体香囊的干燥分泌物,是我国传统中药,目前野麝资源已被明文禁止,天然麝香价格居高不下,麝香资源的可持续供给,是目前亟待解决的问题,人工养麝是实现麝香可持续利用的最有效的途经之一。庄学本于1956年首次提出养麝活麝取香的设想；1957年我国第一座养麝场在阿坝藏族自治州理县建立完成,并开始了人工养麝的试验。此后掀起了养麝热潮,山西、内蒙、广西等地区陆续建成一批养麝场[21]。1959年,马尔康市养麝场首先实现了活麝取香[22]。60多年来,我国科研院所、高等院校、养麝场等科技人员从野麝活捕、驯养繁殖、活体取香等方面进行了系统深入的研究,取得了大量研究成果[23]。目前,人工养麝已基本具备大规模、产业化发展的条件。

驯化养殖,有效解决了珍稀药材熊胆的生产供给和黑熊资源保护。熊胆为熊科动物黑熊SelenarctosthibetanusCuvier和棕熊UrsusarctosL.的干燥胆,具有清热，平肝，明目的功效,现代药理学研究表明,熊胆在治疗肝胆疾病、中枢神经系统疾病、眼科疾病等方面具有显著成效。传统熊胆的采收方法是猎杀取胆,造成了野生黑熊和棕熊资源日渐减少,1989年《国家重点保护野生动物名录》将黑熊和棕熊列为国家Ⅱ级保护动物,不得随意捕杀[24]。1983年,活熊取胆汁技术由朝鲜传入中国,此后通过胆囊造瘘手术从胆囊内引流熊胆汁经干燥制成的熊胆粉逐渐进入市场[25]。次年,国家批准建立黑熊养殖场,同时为减少取胆过程对黑熊的伤害,我国以无管引流技术替代有管引流技术,有效避免熊体胆囊炎症的发生,同时也保证了熊胆汁的质量与产量的稳定性[26]。1988年卫生部召集专家在成都召开“引流熊胆药用审评会”,认为人工引流熊胆与天然熊胆内在质量基本相同,可供药用,同年《关于下达“引流熊胆”暂行管理办法的通知》规定熊胆粉可作为传统熊胆的替代品入药,保障了野生熊类资源的可持续发展[27]。目前,经国家林业主管部门批准的黑熊养殖企业达68家,存栏量约30 000头,已形成特色资源产业,保障了全国中药制药企业的原料需求和临床用药需求,黑熊养殖产业已纳入国家发改委《产业结构调整指导目录》鼓励类产业范畴。

2.2 基于中医药理论的药性与功效相似药材替代策略

现代研究显示,功效、性味相似的同类往往具有相似的药理活性,且其作用机制、部位等也具有一定的相似性,因此在一些濒危药材缺乏时,可在中医药理论指导下,用性味、归经、功效、主治相似且药用资源丰富的药材进行替代。塞隆骨代替虎骨,即是一个成功的例子。虎骨性温,味甘、辛,归肝、肾经,具有祛风通络,强筋健骨的功效,国务院于1993年5月发布《关于禁止犀牛角和虎骨贸易的通知》,全面禁止了虎骨的贸易[16]。塞隆,系仓鼠科动物高原黔鼠的藏语名,俗称“瞎老鼠”,药用其干燥骨骼,故称塞隆骨。其性微温、味咸,归肝、肾经,具有祛风散寒除湿,通络止痛,补益肝肾的功效,藏族用治风湿病。中国科学院西北高原生物研究所张宝深教授经过对青藏高原特有的塞隆干燥全骨提取药物有效成分的研究证明塞隆骨与虎骨疗效接近一致[28-29]。1990年6月,塞隆骨被国家卫生部批准列为第1个国家一类动物新药材,是目前较理想的虎骨代用品。

犀牛角是犀科动物印度犀RhinocerosunicornisL.、爪哇犀RhinocerossondaicusDesmarest、苏门犀RhinocerossumatrensisFischer等的角,味酸、咸,性寒,入心、肝经,具有清热解毒，凉血止血，定惊安神的功效,但由于环境破坏和大量捕杀,野生犀牛数量急剧下降,我国已于1993年明令禁止使用犀牛角,作为药用的犀牛角已成为历史。水牛角为牛科动物水牛BubalusbubalisLinnaeus的角,其味苦、性寒,归心、肝经,具有清热凉血,解毒,定惊的功效,与犀牛角同属于清热凉血药,具有相似的药性,且同属皮肤衍化物的组织,具有相似的结构和成分,自1977年版《中国药典》收载水牛角之后,逐渐成为犀牛角的重要代用品,临床上用水牛角替代犀牛角也取得了较好的效果[30-31]。熊胆与其他动物胆汁如鸡胆、猪胆,均性寒、味苦,具有清热解毒，平肝镇静，明目去翳的功效。现代研究表明其他动物胆汁所含化学成分在种类上与天然熊胆具有相似性,主要含胆汁酸类成分,均有升高血小板和止血作用,且鸡胆、猪胆等资源丰富、易采易得,可作为天然熊胆的替代品使用[32-33]。此外亦有猪蹄甲代替穿山甲[34]、灵猫香代替麝香[35]等,都取得了较好的药用效益。

2.3 基于动物种类亲缘学的同种属或近缘药材替代策略

动物在长期的演化过程中,类群之前存在或远或近的亲缘关系,亲缘关系相近的物种由于遗传上的联系,其生理生化特性及所含的化学成分也相似[36]。因此,基于生物多样性学说,利用形态学“品种相近,性效相似”原则,从同种属或亲缘关系相近的品种中寻找替代品,也是珍稀动物药替代品研发的有效策略之一。运用中药资源化学研究思路和方法,通过从自然资源近缘生物类群中寻找发现替代性资源,为珍稀、濒危、紧缺动物药资源提供替代或补偿,有利于协调珍稀动物药资源保护与利用的关系,有利于促进中医药事业及中药资源产业的可持续发展[2]。近缘动物替代品的使用,需经化学成分分析、药理活性比较和临床疗效评价,并肯定其质量可靠和可持续获得,可推广使用并替代,由此达到保护资源和扩大药用资源的目的。

羚羊角为临床应用广泛的代表性珍稀动物药,由于栖息地丧失及过度狩猎,塞加羚羊数量骤减,已被世界自然保护联盟(IUCN)红色名录列为高度濒危物种。自20世纪80年代以来,国内开展许多关于山羊角与羚羊角药理作用比较的研究,研究表明,山羊角具有与羚羊角相同的药理活性,但效应强度存在差异,如羚羊角其解热、抗惊厥作用优于山羊角,而山羊角的镇静作用优于羚羊角[37]。为进一步确定山羊角对羚羊角的替代比例范围,陈芙蓉等采用干酵母致大鼠发热模型、戊四氮致小鼠惊厥模型,分别考察山羊角和羚羊角的作用效果,并作量效关系图,研究发现在解热与抗惊厥作用方面,山羊角替代羚羊角的比例范围为6∶1～7.2∶1,可为复方制剂中山羊角替代羚羊角提供参考[38]。在物质组成方面,本课题组前期应用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳胶内酶切与液相色谱-串联质谱技术对山羊角中主要的蛋白质类成分进行分析鉴定,并比较其与羚羊角的蛋白质组成差异,结果从山羊角中鉴定了140个蛋白质,其中52个为角蛋白及角蛋白相关蛋白,羚羊角共鉴定得到101个蛋白质,其中43个为角蛋白及角蛋白相关蛋白,表明山羊角与羚羊角的共性成分是以角蛋白为主的分子结构相关蛋白,且两者在蛋白质种类构成方面相似[39]。目前,山羊角作为羚羊角的替代品已成功运用于卫生宝丸、同仁牛黄清心丸、羚羊清肺丸、紫雪散、回光汤等中成药中,临床效果较好。

2.4 基于药效成分组合的合成替代策略

药效成分组合是指在明确原药材发挥药效作用的功效物质的基础上,采用化学成分组合的方式,达到与原药材相同或相近的一种替代策略。人工牛黄的研究便是该策略的经典案例。牛黄是牛科动物牛的干燥胆结石,生于牛的胆囊或胆管,广泛用于中医临床,由于其资源紧缺,价格昂贵,无法满足临床需要。我国中医药工作者于20世纪50年代中期开始了人工牛黄的研发工作[40],1956年,中华人民共和国卫生部最先批准天津中津制药厂生产人工牛黄,其组方主要有胆红素、牛胆汁乙醇提取物、胆固醇等,随后北京同仁堂中药提炼厂也开始生产[41]。1972年,中华人民共和国卫生部颁布人工牛黄质量标准,统一了人工牛黄的配方,由0.7%胆红素、12.5%胆酸、2%胆固醇等组成[42]。1995年修订的人工牛黄质量标准新配方增加了贝斯素、硫酸锌,除去了硫酸镁、硫酸亚铁,以葡萄糖酸钙取代磷酸氢钙,某些组分在用量上也有所差异[43]。1998年颁布的人工牛黄质量标准规定其处方由贝斯素、胆酸、猪去氧胆酸、胆红素、胆固醇、无机盐等配制而成。在《中国药典》2005年版中,将贝斯素按照实际组成明确为牛胆粉和牛磺酸两味,其组成比例为牛胆粉70%、牛磺酸30%。现今,《中国药典》2020年版共收载2种天然牛黄替代品,分别为人工牛黄和体外培育牛黄。《中国药典》规定人工牛黄由牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛磺酸、胆红素、胆固醇、微量元素等加工而成;人工牛黄原料中的胆红素由猪(或牛)胆汁经提取、加工而成;猪去氧胆酸由猪胆汁经提取加工而成;牛胆粉由牛胆汁加工而成;胆酸由牛、羊胆汁或胆浸膏提取、加工制成;胆固醇由牛、羊、猪脑经提取、加工而成。体外培育牛黄则是以牛科动物牛的新鲜胆汁作母液,加入去氧胆酸、胆酸、复合胆红素钙等制成;去氧胆酸由牛胆汁经提取、加工制成;胆酸由牛、羊胆汁或胆浸膏提取、加工制成;复合胆红素钙由牛胆汁、胆红素和饱和氢氧化钙溶液加工而成。随着各项科研技术的不断发展,人工牛黄必将在药品领域发挥巨大作用,为人民健康做出贡献。

此外,我国于1990年开始立项研究虎骨的人工代用品,中国药品生物制品检定所通过比较研究天然虎骨与其他非保护性动物骨,研制出与天然虎骨指纹几乎相同的人造虎骨[44]。经检测,研制出的人工虎骨指纹图谱与虎骨的几乎相同,在蛋白质含量、微量元素、等电点、旋光度等方面与虎骨相似，虎骨的药理药效指标无明显差异,可以替代虎骨。人工熊胆粉的研发同样采用了药效成分组合替代策略,虽然我国以无管引流技术替代有管引流取胆技术,但引流熊胆仍会对动物造成一定的损伤,引流的方式也引起社会舆论的广泛关注与争议。基于此,根据熊胆中关键药效分成如牛磺熊去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸等,组合配制合成人工熊胆粉,经实验研究在利胆、镇静方面的药效与天然熊胆粉相似,可用于替代天然熊胆粉使用[45]。

蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍BufobufogargarizansCantor或黑眶蟾蜍BufomelanostictusSchneider的干燥分泌物,具有良好的抗肿瘤活性,由于工业活动、现代化耕作、环境污染,中华大蟾蜍的生境遭到破坏,种群急剧萎缩。课题组借鉴人工麝香、人工牛黄成功替代经验,目前已成功实现对蟾酥色胺类化合物及其季铵盐的合成,并通过实验发现其具有较好的镇痛、抗炎活性,为人工合成蟾酥奠定了基础[46-47]。药效成分组合替代策略的关键是明确原动物药材的独特疗效物质基础。由于动物药成分的复杂性,大部分珍稀动物药药效成分尚未明确,仍需大力开展动物药物质基础的研究,在此基础上对药效成分进行提取、分离、纯化,为基于药效成分组合的人工合成药材提供基础。

2.5 基于生物学技术的合成替代策略

随着现代生物学技术包括生物转化、酶工程、细胞组织培养、类器官、3D打印等方法的发展,基于生物技术合成替代品已成为行业的研究热点。如Bergmann等[48]将通过化学合成的寡聚脱氧核苷酸,通过相关酶的连接,最终得到了全长为226 bp的水蛭素基因,该合成基因与β-半乳糖苷酶作为1个融合蛋白得到了表达,并表示该蛋白的表达产物具有水蛭素的生物活性。申同健等[49]通过对水蛭素HV2的氨基酸序列的分析,设计并合成了水蛭素基因,并在酵母中的α因子表达系统中进行表达,最终通过纯化得到纯水蛭素。经验证,其N-端的氨基酸序列与天然水蛭素完全相同,且具有较强的抗凝血和抑制凝血酶的活力。水蛭素的成功合成,提示了合成生物学在珍稀动物药替代品的寻找研发方面具有广泛的应用前景。考虑到人工引流熊胆对动物的伤害,研究人员根据熊胆的化学成分,采用体外培育生物转化的方法,将家禽鸡胆粉体外转化为熊胆粉,得到的人工熊胆粉具有与天然熊胆粉相似的镇静利胆药理作用,有望替代天然熊胆粉[50]。季庆治等[51]提出了利用酶催化法的方法合成熊胆粉的主要活性成分,在7α-羟基类固醇脱氢酶以及氧化型辅酶的作用下,可以通过家禽胆汁的结合态鹅去氧胆酸得到结合态的熊去氧胆酸。

类器官(Organoids)是近年新兴的技术手段,随着3D培养技术的发展,类器官被进一步描述为模仿哺乳动物原始组织的体内结构和多谱系分化干细胞形成的具有一定组织形态的三维结构[52]。研究学者曾将蛇类的毒腺分离并嵌入到基底膜提取物中,添加“通用型”哺乳动物类器官混合培养基,使蛇类毒腺的类器官启动初始扩展,最终培养出毒腺类器官[53],从中可以得到启发,未来也可尝试利用这类技术培养出分泌关键疗效物质的动物药类器官,以此替代珍稀动物药。生物技术公司Pembient采用角蛋白和犀牛DNA生产出一种干燥粉末,可利用3D打印技术将这种粉末制成固体材料,且这种材料和犀牛角几乎完全相同,同时该公司也尝试将这项技术用于仿造濒危动物的其他部位,比如象牙或穿山甲的鳞片[54]。这些技术的发展都将为珍稀动物药替代使用提供新的研究策略和技术手段,未来人工合成的发展趋势将可使濒危药用动物资源从传统的自然获得逐步转向走产业化生产道路。

3 药用动物资源可持续发展与动物性药材保障供给前景展望

《中医药发展战略规划纲要(2016—2030年)》指出中医药作为我国独特的卫生资源、潜力巨大的经济资源、具有原创优势的科技资源、优秀的文化资源和重要的生态资源,在经济社会发展中发挥着重要作用[55]。随着我国新型工业化、信息化、城镇化、农业现代化深入发展,人口老龄化进程加快,健康服务业蓬勃发展,人民群众对中医药服务的需求越来越旺盛。因此,在充分利用资源的同时,也要保护资源和环境、保护生物多样性和生态平衡,特别要注意对濒危和紧缺中药材资源如珍稀濒危动物药资源的利用和替代,防止其流失、退化和灭绝,保障中药资源的可持续利用和中药产业的可持续发展。

新修订的《中华人民共和国野生动物保护法》第二十八、二十九条规定“对人工繁育技术成熟稳定的国家重点保护野生动物,经科学论证,纳入国务院野生动物保护主管部门制定的人工繁育国家重点保护野生动物名录”“利用野生动物及其制品的,应当以人工繁育种群为主,有利于野外种群养护,符合生态文明建设的要求,尊重社会公德,遵守法律法规和国家有关规定。野生动物及其制品作为药品经营和利用的,还应当遵守有关药品管理的法律法规”，体现了国家对珍稀动物药资源替代问题的重视程度。中医药科研工作者应当抓住当前的政策机遇,积极开发研究珍稀动物药资源的替代品,减轻医药市场对珍稀动物药资源的依赖,减轻对生物多样性和生态环境的压力,为中药资源的可持续利用创造良好的条件。

珍稀动物药替代品的研究,已取得一些成功的案例,部分动物药长期紧缺的情况得到了有效的缓解,但与此同时,也产生了一些需要重视的问题。一是采用近缘动物和类效动物资源进行替代时,当前主要以物种种群存量大的动物替代种群存量较小和濒临灭绝的动物,应尽量避免动物药资源替代过程中发生新的物种匮乏与濒危。二是人工制品虽然在一定程度可以替代天然药物,但其疗效与副作用仍需进一步深入考察。国家食品药品监督管理局在《关于牛黄及其代用品使用问题的通知》中对牛黄及其代用品的使用做了一系列规定:对于国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品种,包括安宫牛黄丸等42种和国家药品监督管理部门批准的含牛黄的新药,可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄替代牛黄等量投料使用,但不得以人工牛黄替代;其他含牛黄的品种可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄黄或人工牛黄替代牛黄等量投料使用[56]。在药物副作用方面,《中国药典》中天然牛黄与人工牛黄都没有特殊的副反应说明,而体外培育牛黄在注意事项里有特殊说明:“偶有轻度消化道不适”。

综上所述,野生药用动物驯化养殖和珍稀濒危动物药的替代资源研究与开发是国家重大任务,药用动物驯化与规范化规模化养殖是平衡动物保护和健康需求矛盾的根本途径,驯化养殖和类效物质替代是解决动物药资源供给的有效策略。通过同道学者、企业家和管理者的共同努力,不断践行基于野生药用动物驯化养殖替代策略、基于中医药理论的药性与功效相似药材替代策略、基于动物种类亲缘学的同种属或近缘药材替代策略、基于药效成分组合的合成替代策略、基于生物学技术的合成替代策略等珍稀动物药替代策略与途径,以期为宝贵的药用动物资源可持续发展和动物性药材的保障供给做出应有的贡献。