药用动物资源学与动物药学科建设发展现状及展望

段金廒,宿树兰,刘睿,郭盛,赵明,曹鹏,吴啟南

(南京中医药大学/江苏省中药资源产业化过程协同创新中心/中药资源产业化与方剂创新药物国家地方联合工程研究中心/国家中医药管理局中药资源循环利用重点研究室,江苏 南京 210023)

药用动物是中药资源体系的重要组成部分,占全部中药资源的12.35%[1],因其独特疗效而有着悠久的应用历史,为民族医药健康与发展做出重要贡献[2]。早在公元1～2世纪形成的中医经典著作《黄帝内经》和《伤寒论》中即有使用胆汁、牡蛎、水蛭、虻虫等遣方用药的记载。《神农本草经》收载有鹿茸、牛黄、阿胶等67种药用动物,之后历代多有补充,《新修本草》收载药用动物143种,《本草纲目》收载的药用动物达到461种,而《中华本草》收载药用动物1 051种。可见,我国药用动物受到历代医药学家的重视,并在临床应用实践中不断发展和进步。药用动物具有活性强、疗效显著等特色和优势,但与植物药研究相比,其现代研究尚较薄弱,值得深入揭示其科学内涵和推动其合理利用与开发。

药用动物资源学作为中药资源学的分支学科,尚处于发展阶段,亟需加强建设力度,不断完善学科体系。动物类中药领域的科学研究主要涉及药用动物资源调查、药用动物规范化养殖及质量标准体系、动物研究资源利用与保护、珍稀濒危药用动物新资源寻找与替代等方面。本文在以往研究的归纳整理分析基础上,提出动物类中药进一步研究与开发方向,以期为动物类中药资源领域的学科建设、人才培养、科学研究、社会服务及产业发展提供借鉴,为我国动物类中药事业和产业高质量发展提供支撑。

1 药用动物资源学科建设与人才培养

1.1 学科建设与发展

动物资源学(Animal resource science)是生物资源学的重要组成部分,在资源科学中占有一定地位。从传统生物学学科体系来看,动物资源学应作为生物学一级学科、动物学二级学科下的一个分支学科。动物资源学主要是从资源的角度对动物的物种分类、地理分布、种群数量、形态及生理特点、保护与经济利用等方面进行研究与阐述,使之服务于人类的生产与生活需要。许多高校开设动物资源学课程,主旨是对地方特有的动物资源进行开发和利用,促进地方经济发展。

药用动物学(Pharmaceutical zoology)是中药学、药学等相关专业的专业基础课,它以具有医疗保健作用的动物为研究对象,研究其形态、构造、分类鉴定、开发利用与保护的学科[3]。药用动物资源学作为中药资源学的分支学科,尚未形成完整的理论体系。其相关学科体系如图1所示。成都中医药大学万德光教授于20世纪60年代创建了该课程,主编了两版教材,目前国锦琳教授承担了其“十三五”规划教材的主编任务,国内中医、西医、综合性大学近20所院校开设了本课程。

长春中医药大学最早组建动物药教学和研究的学科队伍[4],1985年被国务院学位委员会批准为中药动物药硕士学位授权点(国家唯一动物药学位点),其药用动物学学科获批国家中医药管理局重点学科，建设有国家药用动物可持续发展点研究室、中药动物药三级实验室。一直以来,秉承创始人邓明鲁教授的学术思想,构建了基于生态多样性理论对药用动物野生资源与养殖居群技术、基于COⅠ序列对药用动物DNA条形码数据库的扩充技术。南京中医药大学段金廒教授团队亦长期从事动物药基础与应用研究[5],致力于角类动物药包括羚羊角资源替代研究[6-9]、牦牛角(骨)新资源开发研究[10-13]、水牛角物质基础研究[14-16]、麋鹿角新资源研究与开发[17-20]以及蟾酥[21]、熊胆粉[22]、水蛭[23]、蚕沙[24-26]等10余种不同类型动物药的研究与开发，并于2022年获批江苏省动物类中药与功能肽国际合作联合实验室。

吴皓教授团队围绕江苏低值贝类动物药资源开展全值化、高值化综合利用,将贝肉、贝壳、下角料全值化利用,实施高值化产品开发,形成包括饲料添加剂、即食食品、功能保健食品、生物功能材料等在内的多种产品。实现动物类中药产品创制的同时,突破一系列关键技术,促进江苏特色贝类动物药资源健康可持续发展,为贝类动物药资源开发利用提供示范,先后主持包括“国家海洋公益性行业专项”“国家863海洋中药成药性研究”“南珠贝软体健康产品的研究与开发”等国家级、省部级项目,将贝类资源综合利用模式形成推广示范。贝类资源综合利用研究获江苏省科学技术二等奖。

曹鹏教授多年从事动物药药效物质基础与研究,利用电生理技术、靶向蛋白组技术首次明确全蝎镇痛的关键药效物质和靶点,为全面解析全蝎通络止痛的现代科学内涵提供依据;利用全蝎、蜈蚣开发出治疗类风湿关节炎的院内制剂临床疗效，显著并进一步明确其分子机制。先后主持包括“动物药多肽物质基础与功能”“蝎毒素多肽BmK AGAP的镇痛活性中心鉴定及与钠通道相互作用研究”“名贵珍稀动物药全蝎、蟾酥及混伪品鉴定技术及规范应用研究”“动物药多肽与膜受体研究创新能力建设”等国家级及省部级动物类中药研究项目。

目前已出版的相关专著包括《中国动物药》《中国动物药资源》《药用动物学》《中国药用动物志》《中国药用动物DNA条形码研究》《中国动物药志》《动物活性成分化学》《中国动物药现代研究》等,虽已取得一定进展,但仍需进一步加强与提升研究水平。

1.2 课程建设与教学改革

近年来,对于动物类中药资源学科建设和人才培养体系均有一定的新进展,例如,优化《药用动物养殖学》教学内容和教学体系,开展立体化教材建设,编著出版《药用动物养殖学》特色教材,以动态教材和电子教材建设为重点,借助网络教学平台,建设立体化教材[27]。建设《药用动物养殖学》课程网络教学平台,改变学生认知方式,提高学习效率,拓展学习资源,推动精品课程建设与发展完善[28]。《药用动物学》实验教学改革提出[29],运用动物标本直观教学,增加实验教学生动性和改革考核方式的措施,培养学生动手能力和实践创新能力。

尽管一些高校已开展动物资源学教学,但尚缺少统一的教材与教学大纲,部分高校根据《动物学》《生物资源学》《资源昆虫学》《药用动物学》等教材进行课程与教学体系建设,确定教学内容。一些地方特色动物资源的分布、经济价值、人工驯养等方面是课程设置与教学的重点。

2 动物类中药资源科学研究进展

2.1 动物类中药资源调查研究

自2011年启动全国第四次中药资源普查试点工作以来[30],至2020年底中药资源调查已累计启动31个省近2 800个县开展中药资源调查,获取了200多万条调查记录,汇总了1.3万余种中药资源的种类和分布等信息,发现新物种79种,其中60%以上的物种具有潜在的药用价值。对于动物药资源的普查也有相关省域报道,通过对甘肃陇南市药用动物的调查发现[31],有野生药用动物50目101科141属184种,其中无脊椎动物25目52科60属82种,脊椎动物25目49科81属102种。天水市有野生药用动物48目95科129属170种,其中无脊椎动物23目50科59属80种,脊椎动物25目45科70属90种[32]。药用动物养殖主要以大鲵、林麝、梅花鹿、毛驴和野猪为主。

广西共记录到药用两栖爬行及鸟类共376种,分别隶属于3纲24目77科。其中森林生境有18目56科194种;森林、农耕区生态交错带生境有15目43科143种;农耕区生境有14目38科91种;喀斯特地区有17目47科148种;湿地水域生境有15目41科148种[33]。平凉关山林区有野生国家、地方级保护和其他野生动物70余种,其中药用动物中被《中国药用动物志》收录的有10种,《甘肃脊椎动物志》收录的有7种,按其药用功效可分为4类。辽宁省药用两栖动物资源丰富,多达11种[34]，占该省所有两栖动物的68.7%,其中东北小鲵、中华蟾蜍、东北林蛙和黑斑蛙分布广泛、种群数量大,东北林蛙已成为该省主要野生动物产业。

2.2 动物类中药资源规范化养殖及标准体系建设

2.2.1 药用动物驯化养殖模式研究进展 药用动物人工养殖方面,不仅养殖梅花鹿与马鹿生产鹿茸、养熊引流取胆汁生产熊胆粉、人工培植牛黄、养麝活体取香等已实现产业化，蜈蚣、蟾蜍、水蛭、地鳖虫、地龙等药用动物的人工驯化养殖也逐步满足临床和中药产业发展的需求。张辉课题组[35-43]系统梳理了《中国药典》2020年版收录的环节动物门、软体动物们、版唇足纲和蛛形纲、昆虫纲、两栖纲、爬行纲、硬骨鱼纲与鸟纲、哺乳纲药用动物的养殖情况,为药用动物资源可持续利用和保护管理提供了科学依据。

2.2.2 动物类中药材质量控制现状 由于动物药自身化学组成的复杂性和特殊性，其药效物质基础大多不清楚，现行动物药质量评价与控制的模式大多采用指标性成分定性检测与定量测定，但这些指标性成分大多不具有专属性，也不一定是有效成分，其谱效关系、量效关系、毒效关系目前尚不明确，导致目前动物类药材及其制剂产品的质量控制水平总体偏低。

随着科学技术进步和科学研究的不断深入，现代分析技术、生物技术的不断融和与创新，动物药研究也不断深入。有学者提出[44]“基于品种-质量-药效相关性的中药动物药品质观”，并提出建立中药动物药品质评价与保证体系。针对动物药研究存在的化学成分、药效物质基础、毒性物质基础不明确，动物药质量控制体系不健全等关键问题，构建“基于转录组学-蛋白质组学-多肽组学”整合关联分析策略的动物药蛋白多肽类成分研究思路及方法,为动物药蛋白多肽类成分的分析鉴定提供技术支持[45]。

随着新技术如生物芯片技术,组学生物标志物,高内涵分析技术以及生物自显影技术等逐渐被应用到动物药的生物评价中,有学者将生物评价方法引入动物药质量控制和评价体系[46],通过选择合理的指标,尽可能多地反映其“功能主治”,以弥补目前动物药质量控制的缺陷。并运用微量量热技术结合化学计量学[47],研究名贵角类动物药(鹿茸、鹿角、羚羊角)对大肠杆菌生长代谢的干预作用,以热谱曲线相似性表征生物活性谱(定性),以生物热动力学特征参数表征生物效价值(定量),可实现定性定量评价不同角类动物药的生物活性评价。

将“Label Free定量多肽组-数学集合-生物信息学”整合,发现系列动物药专属肽或特征肽,可用来区分不同来源的动物药(如鹿胶、阿胶、黄明胶等),区分近缘物种动物药(如水牛角、牦牛角、黄牛角),或区分相同物种不同部位(鹿角、鹿皮),建立动物药质量控制新模式[48]。Totality-of-the-evidence(TOE)具有“证据链完备性”的特点,是美国FDA《工业界植物药研发指南》推荐用于活性物质不清晰的植物药的质控思路[49],强调明确大类成分组成和从源头基原品种、采收加工到成品等过程的全成分质控,适合用于当前动物药的质量控制，并已应用于动物药蟾酥质量控制的研究。张辉课题组提出了肽键热振荡理论[50],认为动物类中药中的蛋白质在热加工过程中,经过肽键的热振荡作用,导致其结构发生不同程度的改变,产生更多的活性肽,生理活性发生相应的变化；并以虫类、胶类、角类、贝壳类4类动物药为代表,对其活性寡肽进行系统研究,确定了<1 kDa或1～3 kDa的小分子寡肽组分为动物药的药效物质基础。尚有建立动物药中重金属及有害元素残留量的测定方法[51],为相关品种重金属及有害元素的风险评估、标准完善和质量监督提供依据。

2.3 珍稀濒危动物药资源的替代研究

资源匮乏或政策性限制,极大制约了具有独特疗效动物类中药的开发与利用,影响了宝贵中药资源医疗健康价值的实现。由此珍稀濒危动物药资源替代研究越来越受到关注和重视,而驯化养殖和类效物质替代是解决动物药资源供给的有效策略,也是解决野生动物资源保护和用药需求矛盾的根本途径,成为解决濒危动物保护与临床需求之间矛盾的首要选择[52]。目前主要基于药理功效类同、亲缘关系相近、人工养殖和人工合成等思路和途径寻找和开发濒危动物药材的替代资源[53]。如以水牛角取代犀角、狗骨取代虎骨、开发山羊角和藏羚羊角以弥补羚羊角资源短缺、培植灵猫香替代麝香,人工麝香替代天然麝香等成功研发案例,一定程度上解决了濒危动物短缺的现状,但仍存在着诸多技术难题,替代品行业内不完全认可等问题。

段金廒课题组[8-19]10余年来围绕珍稀角类动物药资源替代开展研究,获得多项国家级、省部级项目支持,提出基于蛋白质组、肽组及肽类成分释放规律等多层次比较评价的动物药替代资源。通过蛋白质功能及相对含量轮廓描述的相似性比较,可发现潜在的替代资源,为珍稀动物药替代资源的筛选提供了重要线索与理论依据。

3 展望未来

3.1 药用动物资源学学科体系亟待建设与完善

目前药用动物资源学、动物药学科尚未形成理论体系,在各相关高校未设置药用动物相关专业,仅少数中医药、农林高校的中药学专业设置有《药用动物学》《药用动物养殖学》课程。因此,亟需加强药用动物学学科理论研究、科学研究以及人才培养等各方面建设力度,不断完善积累,以期将该学科建设成为新的学科增长点。

3.2 动物类中药资源特色及优势资源价值亟待挖掘

动物类中药是我国中医药体系的重要组成部分,由于其临床疗效显著,为历代医药学家推崇,为民族健康与发展做出了独特贡献。但其独特性及优势医疗价值有待进一步考证与挖掘[54]。因此要基于动物类中药古今文献信息,考证其应用演化过程,整理归纳历代医家相关理论阐述和临床实践经验,明确动物类中药的功效特点、适用病证、使用剂量、用法特点、不良反应以及药物配伍等内容,发现其独特功效及其特征数据。同时,以动物类中药临床应用配伍特点为研究基础,发现动物类中药应用的剂量比例关系,药物性味归经、升降沉浮属性间的关联关系、不良反应特点等,从而明确动物类中药的独特功效及其特殊属性,形成动物类中药用药理论与规律,为实验研究及临床应用提供数据支持。

3.3 动物类中药独特的功效物质研究及产品创制亟待加强

动物类中药常富含与生命活动密切相关的蛋白质、多肽、酶等大分子类物质,是其关键功效物质基础所在。如蛇毒中蛋白质、肽类含量为90%,蜈蚣中蛋白质含量为60%～70%等。近年来,各种动物源生物活性蛋白质和肽类物质相继被揭示,包括各种抗菌肽、血管紧张素转换酶抑制肽、抗血栓肽、抗肿瘤肽等[55]。因此,运用现代化学、生物学等多学科技术手段,表征动物类中药的独特功效,阐释其独特功效相关联的功能物质结构与功效,揭示动物类中药医疗价值的科学内涵,对于提升动物类中药研究水平具有重要意义。基于动物类中药临床应用特点及功能肽的功效取向,针对性地选择功能肽,如毒素类功能肽、分泌物类功能肽、角类功能肽、胶原类功能肽等,按照产品创制的国家规范与要求,开发形成功能肽产品应用于化妆品、食品、生物材料等多领域,以满足行业需求,服务于大健康产业。

3.4 珍稀濒危动物类中药资源保护与替代研究亟待加强

由于野生动物药材资源数量减少和动物权利运动的发展,动物药材资源的开发与利用在中医药产业中遭遇生产实践与伦理理论的双重困境。为了解决动物保护与动物资源利用之间的矛盾,以人工制品为主的替代策略越来越受到关注与重视。尤其是生物技术的不断发展和进步,为动物类中药资源的寻找提供了技术支撑[56]。

功能肽作为动物类中药的功效物质组成部分,已采用多种生物技术进行研究,基于生物合成或化学合成的途径实现功能肽类物质的高效合成,成为珍稀濒危动物类中药资源问题的解决途径之一。围绕重点动物类中药品种,建立珍稀濒危动物药替代资源发现及类效品研究思路与技术体系,构建利用前沿生物技术与多组学检测结合的手段揭示其科学内涵、提高其品质,成为保护珍稀濒危动物和解决濒危动物药材短缺问题的重要途径,可为有效缓解资源匮乏或政策性限制困境提供重要支撑。