可食用益生菌在肾健康维护中的活性与机制研究进展

徐 煜

（润盈生物工程（上海）有限公司，上海 200436）

后疫情时代，益生菌行业的发展既是风口机遇，也意味着更加激烈的竞争和挑战。在这种行业发展背景下，可食用益生菌精准开发将是行业发展的重要趋势。在益生菌的精准开发中，将不同功能活性的益生菌与其他食品原料有机结合，将是益生菌产品精准开发的重要内容。现有的益生菌功能活性研究中，益生菌在肾健康维护中的作用研究相对较少。而肾健康问题已经是重要公共卫生问题，是大健康维护中不容忽视的环节。目前比较关注的肾健康问题包括慢性肾炎、需要血透析的晚期慢性肾炎、会导致痛风的高尿酸血症，以及会导致肾结石的高草酸血症等。本文对益生菌在这些肾健康方面的相关积极作用和作用机制进行总结，以期为益生菌在肾健康维护中的深入基础研究和益生菌新型产品开发提供参考。

1 可食用益生菌在慢性肾炎干预中的活性与机制研究

慢性肾小球肾炎简称为慢性肾炎，蛋白尿、血尿、高血压、水肿为基本临床表现，目前已经成为世界范围内的公共卫生问题，据2016年的报道，全世界总体流行发病率约13.4%[1]。在我国，据2015年流行病学调查显示，我国成年人群中慢性肾炎的患病率约为10.8%，据此估计我国现有成年慢性肾炎患者1.2 亿[2]。慢性肾病发展到终末期肾病阶段，患者往往需要肾移植或长期肾透析来维持生命。近年来，全球慢性肾脏衰竭患者的患病率已达0.242‰，终末期肾病的患者人数预计将在2020年增加近60%[3]。慢性肾炎的发生可能和饮食、年龄、遗传及代谢疾病有关，其中与饮食的关系非常密切[4]。同时，现有的研究表明，肠道菌群失调与慢性肾炎存在重要关联，肠道菌群恶化可能加重慢性肾炎，而良好的肠道菌群则改善或延缓慢性肾炎[5]。

可食用益生菌在慢性肾炎干预方面的相关研究尚处于起步阶段。在Web of Science数据库可以收集的文献报道中（截止2021年1月），涉及人群实验文献16 篇，动物实验数量及其他体外研究文献13 篇。研究中共涉及可食用益生菌15 种，包括植物乳杆菌、唾液乳杆菌、副干酪乳杆菌、干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、长双歧杆菌、乳双歧杆菌、瑞士乳杆菌、嗜热链球菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、布拉迪酵母及保加利亚乳杆菌。研究涉及的益生元有3 种，包括低聚果糖、低聚半乳糖和菊粉。

相关研究表明，益生菌改善慢性肾炎的积极作用主要体现在三方面。首先，益生菌的补充可以改善体内炎症水平及氧化水平：如下调血清脂多糖水平、降低肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素6和C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平；同时，提升超氧化物歧化酶水平和总抗氧化能力。例如，有研究表明，对慢性肾病Ⅲ～Ⅳ期的患者，用牛乳伴服长双歧杆菌BL-G301和高粱压片，干预7 周后，改善了慢性肾病血液透析患者的炎症和氧化应激[6]。高粱富含膳食纤维、酚类化合物，具有抗氧化活性，将其和益生菌结合增强了宿主抗氧化水平的提升，能够有利于患者控制血糖和下调心脏代谢风险，从而延缓肾病病发症进程。这些特性使益生菌适合用于慢性肾炎患者的饮食[6]。再者，益生菌的补充可以降低血液尿毒素水平。对长双歧杆菌BL-G301和高粱压片的人群干预研究进一步表明，益生菌和谷物的补充可以显著下调血液中尿毒素水平，包括硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）和硫酸对甲酚（p-cresylsulfate，PCS）等血透析难以除去的尿毒素分子[7]，同时也伴随着血尿素氮水平下调，从而有助于延缓肾病的发展进程。同时研究还发现，长双歧杆菌BL-G301补充组不仅下调了pH值水平，还提高了多种有机酸含量，包括乙酸、丙酸和丁酸，这不仅有助于肠道菌群的改善，同时也有助于降低血液磷元素水平[7]。益生菌的补充可能调整了肠道菌群的代谢，降低了尿毒素物质的产生水平。另外，益生菌还有助于减轻器官组织性损伤，包括减轻肾小球、肾小管间质病变损伤；维持肠道屏障组织完整，增强肠上皮细胞间紧密连接，保持肠道绒毛结构完整[5]。在狼疮模型小鼠中的研究表明，补充发酵乳杆菌CECT5716（LC40），可以保护患高血压模型小鼠的肾脏，LC40的补充不仅减少了尿液中肌酐和尿素的排泄，还减少了肾小球、肾小管间质或血管病变，此外，LC40还能抑制小鼠肾脏Th17和Th1等促炎细胞因子水平、免疫复合物沉积、炎症浸润和氧化应激，这些结果为益生菌LC40预防高血压系统性红斑狼疮相关肾脏并发症提供了新的可能性[8]。这些研究为益生菌用于慢性肾炎健康管理的膳食干预提供了良好的科学基础。

2 可食用益生菌在腹膜透析干预中的活性与机制研究

慢性肾病发展到终末期肾病阶段，患者往往需要肾移植或长期肾透析来维持生命。我国成人慢性肾脏发病率高达10.8%，参考美国约1.5%的慢性肾脏病患者会发展成为终末期肾脏病的比例计算，我国成人终末期肾病患者预计约200 万。腹膜透析是终末期肾病患者维持生命的重要手段，而腹膜透析患者常常受到腹膜炎、营养不良等并发症的困扰[9]。对腹膜透析患者进行膳食干预，对改善病发症、提升生活质量有重要意义。在Web of Science数据库及中国知网数据库统计（截止2021年1月），可食用益生菌用于血透析干预的人群研究文献数量19 篇，研究中益生菌干预周期为4～12 周，涉及的益生菌13 种，包括长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、两歧双歧杆菌、乳双歧杆菌、干酪乳杆菌、保加利亚乳杆菌、副干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、植物乳杆菌、唾液乳杆菌、嗜热链球菌、鼠李乳糖杆菌及瑞士乳杆菌等，涉及的益生元有低聚果糖、低聚麦芽糖和菊粉等。

相关研究表明，可食用益生菌的补充可以对肾透析患者健康有一系列积极作用。有人群研究表明，益生菌的补充可以改善血透析病人呕吐、烧心和胃痛的患病率和发作率[10]。长期血透可能会诱发患者产生慢传输型便秘；人群研究表明，腹部按摩结合口服益生菌可以显著提升患者临床排便次数，以及胃肠生活治疗评分[11]。同时，益生菌的补充可以改善血透析患者的微炎症状态。一项针对178 例终末期肾病患者的7 项临床实验的系统回顾和Meta分析研究表明：接受益生菌的患者，干预2 个月后，血清CRP水平明显降低，标准化均值差（standardized mean difference，SMD）为-0.42（95%置信区间（confidence interval，CI）-0.68～-0.16，P=0.002）；与对照组相比，接受益生菌的患者CRP水平降低程度明显较高，SMD为-0.37（95% CI-0.72～0.03，P=0.04），然而，血清TNF-α或白蛋白的SMD分别为-0.32（95% CI -0.92～0.28，P=0.29）和0.16（95% CI -0.20～0.53，P=0.39），无显著变化[12]。此外，慢性肾病患者补充益生菌还可以控制血糖代谢，并降低心血管代谢的基本风险。一项针对60 例糖尿病肾病患者的随机、双盲、安慰剂对照临床实验研究表明：患者每日接受8×109CFU的益生菌补充剂，补充12 周，与安慰剂相比，益生菌显著降低空腹血糖（P=0.01）、血清胰岛素水平（P=0.01）和胰岛素抵抗（P=0.007），显著增加定量胰岛素敏感性检查指标（P=0.04）；此外，与安慰剂相比，益生菌摄入导致甘油三酯（P=0.001）和总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比率（P＜0.001）显著降低，高密度脂蛋白胆固醇水平显著升高（P＜0.001）；益生菌的补充显著降低高敏感CRP（P=0.001）、丙二醛（P＜0.001）和晚期糖基化终产物水平（P＜0.001），并显著升高血浆总谷胱甘肽水平（P＜0.001）[13]。同时还有研究表明，益生菌的补充可以改善患者肠道菌群状态、降低患者内毒素水平[14]，同时提升血红蛋白水平，改善贫血症状[15]。尚邦娟等[15]对64 例慢性肾衰竭血液透析合并贫血患者的临床研究表明：补充双歧杆菌三联活菌胶囊，用药4 周后的血清CRP水平显著低于对照组患者（P=0.003），8 周后的血红蛋白水平显著高于对照组患者（P＜0.001）。另外，研究表明，维持性血液透析患者经常摄入酸乳或肠道微生态制剂，有助于改善患者焦虑、抑郁状态，对提升生活质量有重要意义[16]。最新的研究还表明，益生菌结合二乙烯基苯-聚乙烯吡咯烷酮药盒，可以提升尿毒素IS和PCS的清除率，而这2 类尿毒素由于和白蛋白结合，在常规透析中难以去除[17]。

肠道菌群调节是益生菌改善血透析患者健康状态的重要机制。有研究表明，益生菌的补充可以提高血透析患者肠道中拟杆菌科（Bacteroidaceae）和肠球菌科（Enterococcaceae）丰度，降低瘤胃菌科（Ruminococcaceae）、盐单胞菌科（Halomonadaceae）、消化链球菌科（Peptostrepoccaceae）、13家族梭菌（ClostridialesFamily XIII）丰度，降低非糖尿病血液透析患者的螺旋藻（Incertae sedis）和韦荣球菌科（Erysipelotrichaceae）丰度，同时还降低了血清或粪便中几种尿毒症保留溶质的丰度，包括吲哚-3-乙酸-O-葡萄糖醛酸、3-鸟苷丙酸和1-甲基肌氨酸（P＜0.05）[18]。此外，对大肠杆菌累积抑制，同时提升厌氧菌累积，可以下调菌群吲哚盐尿毒素的产生[19]。益生菌产生的活性氧可能也有助于减少肠道内尿毒素累积[20]。

这些研究表明，可食用益生菌干预血透析患者饮食具有很大应用前景，同时也需要更多针对不同菌和有益成分配伍的深入研究。

3 可食用益生菌在高尿酸干预中的活性与机制研究

高尿酸血症是由于嘌呤代谢障碍导致尿酸生成过多或尿酸排泄减少引起血尿酸水平超过正常值的代谢性疾病[21]。根据部分地区的流行病学调查结果估算，我国高尿酸血症的患病率为5.5%～19.3%，且仍在不断增高，患者超过1.8 亿，并且逐渐年轻化[22]。降尿酸药物的主要机制是抑制尿酸生成和增加排泄，这些药物一定程度上都存在不良反应和弊端，因此需要加大防治力度和采用创新性的非药物措施来干预[23]。

可食用益生菌用于高尿酸人群的临床干预研究比较缺乏。在Web of Science数据库可以收集的文献报道中（截止2021年1月），涉及人群实验文献1 篇，动物实验及其他体外研究文献12 篇。研究中共涉及可食用益生菌6 种，包括乳双歧杆菌、长双歧杆菌、干酪乳杆菌、格氏乳杆菌、植物乳杆菌及副干酪乳杆菌，涉及的益生元有3 种，包括低聚果糖、低聚半乳糖和菊粉。

有人群研究表明，补充含益生菌发酵乳可能对患者的尿酸水平控制有积极作用。一项针对25 例高尿酸血症和/或痛风患者的临床研究表明：降尿酸药物停用12 周期间，在降低尿酸盐药物冲洗4 周后（第0周）后，患者平均随机接受含格氏乳杆菌PA-3发酵乳或不含格氏乳杆菌PA-3的发酵乳，第8周与第0周相比，2 组血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平或SUA水平无显著差异；然而，在亚人群数据进一步分析中，食用含格氏乳杆菌PA-3发酵乳组第8周的SUA水平明显低于对照组[24]。同时也有动物实验研究表明，补充植物乳杆菌DM9218可以显著降低高尿酸血症大鼠SUA水平（P＜0.05）[25]。体外研究发现，格氏乳杆菌不仅可以结合肌苷50-单磷酸、肌苷和次黄嘌呤，还可以结合肌苷-5’-单磷酸和鸟嘌呤，进而影响相关嘌呤的吸收[26]。此外，还有研究表明，益生菌可以改善大鼠血清肌酐、血尿素氮水平，降低血清尿毒素-硫酸吲哚水平[27]，进而减轻高尿酸血症、减少肾损伤[28]。相关的机制可能是益生菌通过与肠道上皮细胞竞争吸收核苷酸与核苷[29]，从而减少从饮食中过度吸收嘌呤类物质[30]。益生菌改善肠道菌群环境，降低尿毒素物质产生也是一个重要的机制。比如，有肾切除大鼠动物实验研究表明，将长双歧杆菌、膳食纤维、谷氨酰胺和益生元联合使用，益生菌组的血清肌酐和血尿素氮水平明显低于对照组、益生菌组的血清羟基硫酸盐水平低于对照组，并与血清肌酐水平显著相关；且益生菌组的无机磷和完整的甲状旁腺激素水平明显低于对照组，这表明肠道环境的改善可以作为治疗途径之一，且无严重不良反应[27]。同时，益生菌还可以减少脂多糖产生，改善由脂多糖诱导的炎症响应和肠道屏障削弱。对高果糖饮食的小鼠模型研究表明，短乳杆菌DM9218喂养可以降低果糖喂养小鼠的SUA水平和肝黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）活性，可以防止高果糖诱导的肝损伤，延缓尿酸的积累；此外，短乳杆菌DM9218对肠道生物失调的调节作用导致肠道屏障功能增强和肝脂多糖的水平降低，进而改善炎症细胞因子诱导的XOD表达及活性[31]。这些综合作用有助于减轻肾脏损伤，延缓高尿酸血症的进程。

4 可食用益生菌在高草酸干预中的活性与机制研究

肾结石是与肾脏相关的最常见的疾病之一。全世界大约有12%男性和7%女性患肾结石疾病，并且这个趋势正在逐年增加[32]。草酸含量过高是危害肾结石的重要因素之一。草酸钙结石是最常见的肾结石类型，占所有肾结石种类的70%～80%，且治疗后容易反复发作[33]。

可食用益生菌中的乳杆菌和双歧杆菌可以条件性地降解草酸，在草酸代谢平衡维护中发挥重要作用。可食用益生菌降解草酸的研究不多。根据对Web of Science及中国知网数据库的不完全统计（截止2021年1月），可以收集到的文献报道中，涉及人群实验的文献4 篇，动物实验及其他体外研究文献12 篇。研究中共涉及可食用益生菌8 种，包括干酪乳杆菌、植物乳杆菌、格氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、乳双歧杆菌和嗜热链球菌。

相对有限的人群实验研究表明，益生菌的补充可以降低尿草酸盐排泄，但不排除和饮食中草酸的摄入相关[34]。此外，也有人群研究表明，尿液中草酸含量降低，取决于饮食摄入，和益生菌摄入关系不大[35]。实验结果的差异可能和人群样本数量较少有关（4 篇文献总计人群规模仅为69 人），也和不同实验使用的益生菌种类不同有关。由于草酸降解微生物是影响草酸吸收和草酸尿程度的一个关键因素，因此口服摄入具有草酸降解活性的益生菌仍有希望改善高草酸人群的健康状况[36]。另一方面，由于肠道菌群中有一系列降解草酸功能的菌群，包括产甲酸草酸杆菌、粪肠球菌、大肠埃希菌、迟缓真杆菌、雷氏普罗威登斯菌、乳酸杆菌和双歧杆菌类等[37]，通过益生菌的补充改善肠道微生物群，提升肠道中降解草酸微生物的丰度，进而降低草酸吸收，改善高草酸血症，这对降低泌尿系统结石风险有积极作用。

在体外草酸降解的实验研究中，可食用益生菌，如嗜酸乳杆菌、乳双歧杆菌和格氏乳杆菌等都具有体外降解草酸的能力[38]。此外，在这些益生菌中也发现了和草酸降解相关的基因，如甲酰辅酶A转移酶基因（frc）和草酰辅酶A脱羧酶基因（oxc）等[39]。但乳杆菌和双歧杆菌并不以草酸为唯一碳源，而是条件性利用草酸作为碳源生长[40]。尽管如此，有研究者通过超高效液相色谱-高分辨率质谱法对草酸降解的嗜酸乳杆菌和格氏乳杆菌的草酸代谢进行表征和比较，并讨论它们的草酸降解酶差异表达所产生的潜在益生功能。结果表明，即使在其他首选碳源的存在下，仍然可以在体外检测到这2 种乳杆菌对14C草酸的消耗[41]。这些研究表明，可食用益生菌具有被用作干预高草酸血症相关疾病的潜力。现有可食用益生菌干预高草酸的研究仍然有限，可食用益生菌干预高尿酸的作用具有很大研究空间。在干预高草酸产品开发方面，由于基础研究有限，对于可食用益生菌菌种的选择和配方设计提出了更高要求。

5 结 语

影响肾健康的因素包括遗传、年龄、代谢疾病及饮食等诸多因素，其中饮食和肠道菌群的关系密切。以慢性肾炎为例，近几年肠道菌群研究表明，植物性饮食富含膳食纤维和植物性脂肪，同时具有低内源性酸负荷、低磷利用度的特点，利于缓解慢性肾病进程[42]。一些饮食成分可能调节肠道微生物组成及其代谢物，导致失调或稳态，进而导致慢性肾炎加重或改善[43]。如某些膳食蛋白质可被菌群代谢为硫化氢、吲哚、硫酸吲哚酚等物质，其中吲哚和硫酸吲哚酚是尿毒素。除此之外，由于饮食失衡导致的肠道菌群失调与细菌丰度和多样性的显著变化相关，特别是肠道菌群恶化可能加重慢性肾炎及其他相关肾病进展。而良好的肠道菌群则改善或延缓慢性肾炎及其他相关肾病进展。目前，有研究者认为，通过益生元、益生菌和饮食调整肠道菌群，是改善尿毒症、慢性肾炎、高尿酸血症及肾结石的新型潜在策略[42]。因此，开发益生菌相关的肾健康管理产品，进行日常的膳食干预维护非常有必要。