男性精神分裂症患者阿立哌唑血药浓度与血清泌乳素、睾酮水平及性功能的相关性分析*

谢鹏 袁招红 吴奕珉

精神分裂症是一种病因尚未明确的精神疾病，主要患病人群为青壮年，患者会出现思维混乱、行为异常、记忆衰退等多种症状，严重影响日常生活[1-2]。近年来，男性精神分裂症患者因为暴力行为事件，引发社会广泛关注，也使关于男性精神分裂症治疗的安全性研究成为热门课题[3]。目前，临床治疗精神分裂症以药物治疗为主，常规抗精神病药治疗能控制病情进展，改善临床症状，但同时也会造成性欲减退等不良反应[4]。阿立哌唑可以调节多巴胺功能，作为新型的抗精神病药，但在男性精神分裂症治疗中的研究不足，尤其是性功能的安全性[5]。有研究指出，血清泌乳素（prolactin，PRL）和睾酮（testosterone，T）水平异常会导致男性勃起障碍、性欲不振、精子质量下降等性功能问题[6]。本研究回顾性选取收治的86 例男性精神分裂症患者临床资料，分析阿立哌唑血药浓度与PRL、T 水平的相关性，旨在为阿立哌唑应用于男性精神分裂症的安全性提供思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取2017 年1 月-2018 年1 月在赣州市第三人民医院就诊的86 例男性精神分裂症患者临床资料，纳入标准：（1）符合文献[7]精神分裂症的诊断标准；（2）年龄18～65 岁；（3）性功能正常。排除标准：（1）对本研究药物不耐受；（2）脏器功能不全；（3）近一个月内接受抗精神病药物治疗；（4）有严重自残或暴力倾向；（5）内分泌疾病；（6）其他精神疾病；（7）糖尿病等基础疾病；（8）影响PRL、T 水平的其他疾病，如甲状腺疾病；（9）酒精或药物滥用史。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求，并已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 给予阿立哌唑片（生产厂家：上海上药中西制药有限公司，批准文号：国药准字H20041506，规格：5 mg）口服治疗。第1周，5 mg/次，2 次/d；第2周，10 mg/次，2 次/d；每隔3～5 日增加剂量5 mg，至最大剂量不超过30 mg/d，研究周期为6 周。统计患者年龄、病程、复发情况等一般资料。于治疗前和治疗后1、2、4、6 周评估阳性和阴性症状量 表（positive and negative symptom scale，PANSS）评分与性功能评分，同时测定PRL、T 水平；于治疗后1、2、4、6 周测定阿立哌唑血药浓度并记录用药剂量。使用Pearson 相关性检验分析阿立哌唑血药浓度与PRL、T 水平及性功能的相关性。

1.3 观察指标及判定标准（1）PANSS 评分。包括阳性症状等4 个分量表，共30 个条目，每个条目1～7分，评分范围30～210分，其中，附加症状分量表不计分，分数越高，病情越严重[8]。（2）PRL、T水平。采集患者的空腹外周静脉血，使用全自动电化学发光仪（德国罗氏公司，型号Cobas e 601）测定PRL、T 水平。（3）性功能评分。使用男性性功能量表评估，该量表包括性欲、勃起、射精、知觉、性生活满意度5 个维度，共11 个项目，每个项目0～4分，总分0～44分，分数越高，表示性功能越好[9]。（4）阿立哌唑血药浓度与用药剂量。记录用药剂量，采集患者的空腹外周静脉血，使用高效液相色谱分析仪（日本岛津公司，型号岛津LC20A）测定阿立哌唑血药浓度。

1.4 统计学分析 使用SPSS 20.0 统计软件，计量资料用（）表示，多组间比较采用单因素方差分析，不同时间点比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示并以χ2进行检验；相关性分析使用Pearson 相关性检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料年 龄18～47岁，平均（29.42±7.68）岁；病程5～33个月，平均（22.35±4.15）个月；首发25例，复发61 例。

2.2 治疗各时间点PANSS 评分比较 随着治疗时间延长，PANSS 总分逐渐降低（F=292.037，P＜0.001），见表1。

表1 治疗各时间点PANSS评分比较[分，（）]

表1 治疗各时间点PANSS评分比较[分，（）]

*与治疗前比较，P＜0.05；#与治疗1 周后比较，P＜0.05；△与治疗2 周后比较，P＜0.05；▽与治疗4 周后比较，P＜0.05。

2.3 治疗各时间点性功能评分比较 治疗各时间点的性功能总分比较，差异均无统计学意义（F=1.224，P=0.300），见表2。

表2 治疗各时间点性功能评分比较[分，（）]

表2 治疗各时间点性功能评分比较[分，（）]

2.4 治疗各时间点PRL 和T 水平比较 治疗各时间点的PRL、T 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 治疗各时间点PRL和T水平比较[ng/mL，（）]

表3 治疗各时间点PRL和T水平比较[ng/mL，（）]

2.5 治疗各时间点血药浓度和用药剂量比较 随着治疗时间延长，用药剂量加大，血药浓度逐渐升高（P＜0.05），见表4。

表4 治疗各阶段血药浓度和用药剂量比较（）

表4 治疗各阶段血药浓度和用药剂量比较（）

*与治疗1 周后比较，P＜0.05；#与治疗2 周后比较，P＜0.05；△与治疗4 周后比较，P＜0.05。

2.6 阿立哌唑血药浓度与PRL、T 水平和性功能总分的相关性分析 治疗1、2、4、6 周后，阿立哌唑血药浓度与PRL、T 水平和性功能总分均无相关性（P＞0.05），见表5。

表5 阿立哌唑血药浓度与PRL、T水平和性功能总分的相关性分析

3 讨论

精神分裂症受遗传、大脑结构、环境等多种因素的影响，近年来，大部分城市生活节奏加快，人们面临着较大社会压力，导致罹患精神分裂症的患者明显增多[10]。由于精神分裂症病情较长，且容易复发，患者需要长期服用抗精神病药控制病情，减少复发率[11]。但是，有研究指出，在使用抗精神病药后，会导致糖脂代谢紊乱、肝肾功能损伤、甲状腺激素失调等不良反应，特别是男性精神分裂症患者，服药后极易引起性功能障碍[12-13]。有相关数据显示，在服用经典抗精神病药后，有高达30.0%～36.4%的男性精神分裂症会发生性功能障碍，引起广大临床研究者的关注[14]。临床医生针对抗精神病药使用后的不良反应，一般通过替换药物、降低剂量、加用金刚烷胺等方式处理，可以缓解不良反应，同时也会降低治疗效果，容易引起病情反复[15-16]。因此，探索安全有效的精神分裂症治疗药物具有重要意义。阿立哌唑对多巴胺（dopamine，DA）D2受体和5-羟色胺（serotonin，5-HT）受体均有调节作用，这种特点使得阿立哌唑在治疗精神分裂症方面更有优势[17]。任芹等[18]以收治的100 例精神分裂症为研究对象，发现阿立哌唑既不会导致糖脂代谢紊乱，还可以调节氨磺必利治疗引起的糖脂指标异常。姜蕊等[19]亦有研究证明，阿立哌唑对甲状腺功能无明显影响。PRL 和T 均是与性功能密切相关的指标，但有关阿立哌唑对男性精神分裂症患者PRL 和T 水平的影响尚缺乏研究，基于此，本研究通过分析阿立哌唑血药浓度与PRL、T 水平的相关性，了解阿立哌唑对男性精神分裂症患者性功能方面的影响。

本研究结果显示，随着治疗时间延长，PANSS总分逐渐降低，提示阿立哌唑具有良好的临床疗效，能延缓病情进展。阿立哌唑的作用机制主要有四方面：（1）部分激动DA D2受体，提高患者的认知功能，缓解阴性症状，避免锥体外系症状；（2）部分激动5-HT1A受体，发挥抗焦虑、抑郁的作用；（3）拮抗DA D2受体，减少多巴胺的表达，改善阳性症状；（4）拮抗5-HT2A受体，抑制神经递质亢进，可以缓解情绪过于激动等症状。经典的抗精神病药通常作用于DA 能神经元，通过阻断DA D2受体发挥疗效，但同时也会引起PRL 水平异常升高，最终引起高泌乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL），这也是精神分裂症患者常见的不良反应之一[20]。HPRL在女性精神分裂症患者中可能会引起月经失调、乳溢、低钠血症等症状，而在男性精神分裂症患者中会导致乳腺发育不良、勃起无力、精子不足等症状，这些不良症状会降低患者的治疗依从性[21]。研究中，在使用阿立哌唑治疗1、2、4、6 周后，PRL水平无明显差异，且血药浓度与PRL 水平无相关性，说明阿立哌唑对PRL 影响较小，基本不会引起HPRL。阿立哌唑既能增强多巴胺功能，又能抑制多巴胺功能亢进，能使机体中的多巴胺保持动态的稳定，因此，可以避免PRL 水平异常升高。T 作为维持男性第二特征的重要性激素，能促进雄激素受体的表达，增强性欲，而T 水平不足会导致性欲减退，影响性活动[22]。研究中，治疗1、2、4、6 周后，PRL 水平无明显差异，且阿立哌唑血药浓度与PRL 水平无相关性，证实阿立哌唑不会引起T 水平异常，可以维持性功能正常。阿立哌唑作为DA D2受体的拮抗剂和激动剂，其拮抗作用可以导致患者性欲减退，而激动作用能增强性欲，两种作用机制根据患者DA 神经递质的波动进行调节，不会对性功能产生较大影响。本研究结果显示，治疗1、2、4、6 周后，性功能总分无明显差异，且阿立哌唑血药浓度与性功能总分无相关性，进一步说明阿立哌唑在性功能方面安全性较好。

综上所述，阿立哌唑应用于男性精神分裂症患者，能有效缓解病情，且血药浓度与PRL、T 水平均无相关性，该药对性功能影响较小，安全性好。