龙胆泻肝胶囊辅助治疗分泌性中耳炎的效果及对中耳积液中TNF-α、IL-8、TGF-β1和TGF-β2水平的影响

苏钰茗 牟基伟

分泌性中耳炎（OME）是一种以鼓室积液与非急性感染为主要特征的中耳炎症性疾病，年患病率为15%～30%[1-2]。OME 临床表现有耳痛、耳闷、耳鸣、听力损失等，发病机制尚不完全清楚，临床研究认为与咽鼓管功能不良、感染、免疫功能紊乱等有关[3-4]。研究发现，中耳炎症介质水平变化为OME 的发病机制之一，中耳积液中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-8（IL-8）、转化生长因子β1（TGF-β1）和转化生长因子β2（TGF-β2）水平与病情严重程度呈正相关，监测四者水平有助于评估OME 的治疗效果[5-6]。中医学认为OME 属于“耳胀”“耳闭”等范畴，多由肝胆湿热所致，龙胆泻肝胶囊具有清泻肝火、清利湿热的功效。本研究观察了龙胆泻肝胶囊辅助治疗OME 的效果及对中耳积液TNF-α、IL-8、TGF-β1 和TGF-β2水平的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取佳木斯东风区人民医院耳鼻咽喉科2019 年1 月-2022 年1 月收治的OME 患者102 例。纳入标准：（1）经纯音听力检查、咽鼓管检查、耳内镜检查等确诊，且符合文献[7]美国耳鼻咽喉头颈外科学会颁布的《分泌性中耳炎临床实践指标》中OME 诊断标准；（2）单侧耳患病；（3）年龄18～65 岁；（4）近1 个月未应用激素类药物、免疫调节剂。排除标准：（1）合并化脓性中耳炎、急性中耳炎、中耳胆脂瘤；（2）存在出血倾向、凝血功能异常；（3）存在急性心脑血管疾病、严重心衰等手术禁忌证；（4）存在中耳畸形；（5）有耳聋病史；（6）既往有可能影响结果评估的耳部外伤史、手术史；（7）合并高血压、糖尿病、感染性疾病、自身免疫性疾病等会导致炎症介质改变的疾病；（8）放疗所致的OME。按照随机数字表法将患者分为对照组与观察组，每组51 例。患者签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组采用鼓膜穿刺+西药治疗：患者取仰卧位，头偏向健侧，患耳朝上，使用2%利多卡因进行鼓膜麻醉，常规消毒后，于鼓膜紧张部前进行穿刺，有落空感表明针尖进入鼓室内。抽尽鼓室积液，注入少量盐酸氨溴索（生产厂家：山东方明药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20133242，规格：2 mL∶15 mg）冲洗，抽出，反复3、4 次。最后注入少量盐酸氨溴索并用棉球封住。每5 天1次，共冲洗治疗6 次。观察组在对照组基础上增加龙胆泻肝胶囊（生产厂家：四川省新鹿药业有限公司，批准文号：国药准字Z20053690，规格：0.5 g）辅助治疗，1 g/次，2 次/d，口服。连续治疗1 个月。

1.3 观察指标及判定标准（1）治疗1 个月后评估两组疗效。显效：相关症状消失，鼓室导抗图曲线为A 型；有效：相关症状改善，鼓室导抗图曲线为A 型或C 型；无效：相关症状无明显改善，鼓室导抗图曲线为B 型。总有效=显效+有效。（2）纯音听阈均值检测。治疗前后，使用丹麦奥迪康纯音听力计DAMP-LEX-AS70 进行纯音听阈测试，比较两组频率500 Hz、1 000 Hz、2 000 Hz 的纯音听阈均值，其中，听力损失的划分标准：正常0～25 dB，轻度聋26～40 dB，中度聋41～55 dB，中重度聋56～70 dB，重度聋71～90 dB，极重度聋＞90 dB。（3）炎症介质检测。治疗前后，采集中耳积液0.3 mL，采用英国Abcam 公司的酶联免疫试剂盒测定TNF-α、IL-8、TGF-β1 和TGF-β2 水平。（4）记录治疗期间鼓膜穿孔、感染、胃肠道反应和皮疹等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 用SPSS 25.0 统计学软件分析，计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料用率（%）表示，行χ2检验。以P＜0.05 表示有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男29例，女22 例；年龄19～64岁，平均（43.97±4.13）岁；患耳：左耳26例，右耳25 例；OME 病程3～26 d，平均（10.64±1.01）d。观察组男31例，女20 例；年龄18～63岁，平均（44.02±4.05）岁；患耳：左耳27例，右耳24 例；OME病程4～25 d，平均（10.71±1.06）d。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组疗效比较 观察组总有效率（92.16%）高于对照组（76.47%），差异有统计学意义（χ2=4.744，P=0.029），见表1。

表1 两组疗效比较[例（%）]

2.3 两组不同频率的纯音听阈均值比较 治疗前，两组不同频率的纯音听阈均值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗1 个月后，两组频率500 Hz、1 000 Hz、2 000 Hz 的纯音听阈均值均降低，且观察组均低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组不同频率的纯音听阈均值比较[dB，（）]

表2 两组不同频率的纯音听阈均值比较[dB，（）]

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组中耳积液炎症介质水平比较 治疗前，两组中耳积液中各炎症介质水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗1 个月后，两组中耳积液中TNF-α、IL-8、TGF-β1、TGF-β2 水平均较治疗前降低，且观察组均低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组中耳积液炎症介质水平比较（）

表3 两组中耳积液炎症介质水平比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.5 两组并发症发生情况比较 观察组并发症发生率（17.65%）与对照组（13.73%）比较，差异无统计学意义（χ2=0.297，P=0.586），见表4。

3 讨论

OME 的临床治疗方法有鼓膜穿刺术、鼓室置管术、保守药物治疗等，其中鼓室置管术容易引起持续耳漏，一旦出现耳漏会增加治疗难度，临床应用受限[8-9]。鼓膜穿刺术通过抽吸中耳积液，然后用盐酸氨溴索冲洗，能够使部分黏稠中耳积液排尽，从而减少炎症介质聚集，改善中耳微环境，等待咽鼓管功能自行恢复，达到治疗OME 的目的，但此治疗方法咽鼓管功能恢复缓慢，导致效果欠佳，需通过其他方法辅助治疗[10-11]。

OME 归为“耳胀”“耳闭”等范畴，多由肝胆湿热所致，湿热郁结于肝胆，使其疏泄功能异常，引起本病，因而治疗本病需祛除肝胆湿热。龙胆泻肝胶囊是一种中成药，由龙胆、当归、柴胡、黄芩、泽泻、车前子、木通、地黄、栀子等中药制成，具有清泻肝火、清利湿热的功效[12-13]。现代药理研究显示，龙胆的提取物可抗炎、抑制乙酰胆碱酯酶；当归、木通可镇痛、抗炎；地黄、栀子可抗炎；泽泻、车前子可抗炎、免疫调节[14-16]。本研究结果显示，观察组总有效率（92.16%）高于对照组（76.47%）（P＜0.05），且治疗后，观察组频率500 Hz、1 000 Hz、2 000 Hz 的纯音听阈均值均低于对照组（P＜0.05），提示龙胆泻肝胶囊辅助治疗OME 能提高疗效，进一步提高听力水平。考虑是由于龙胆泻肝胶囊通过清泻肝火、清利湿热的作用，可祛除肝胆湿热，消除致病因素，调和机体阴阳平衡，使机体达到“阴平阳秘”的状态，促使咽鼓管功能自行恢复，改善听力水平。此外，龙胆泻肝胶囊中的龙胆、当归、木通、泽泻、车前子等中药成分通过发挥抗炎、镇痛、免疫调节等作用，可减轻中耳炎症反应，改善耳痛、耳闷等症状，促进咽鼓管功能恢复，提高听力水平和疗效。

OME 是一种局部炎症反应，多种炎症介质和致炎相关因子参与本病的发生发展过程，并随着中耳渗出液渗出，检测此类指标有助于评估病情变化情况[17]。TNF-α 是一种炎症细胞因子，可诱导细胞间黏附分子增加表达，促进中性粒细胞浸润，引起黏膜血肿，同时，可刺激巨噬细胞产生羟自由基、过氧化氢等物质，介导炎症反应，导致中耳内组织受到的炎症损伤加重[18]。IL-8 是一种炎症因子，主要由Th1 细胞产生，有促炎症细胞趋化的作用，可激活巨噬细胞、中性白细胞，并与这些细胞的表面受体结合，使其产生过氧化物、溶酶体等产物，引起咽鼓管及中耳黏膜水肿，并可改变毛细血管通透性，造成中耳渗出增加，形成积液[19]。TGF-β1、TGF-β2 是一类促炎因子，参与炎症反应过程，其中TGF-β1 大量聚集可导致中耳炎症部位出现胶原沉积和纤维化，影响OME 康复。相关研究显示，OME 患者中耳积液TNF-α、IL-8、TGF-β1、TGF-β2 水平高于健康对照组[20]。本研究中观察组治疗1 个月后中耳积液TNF-α、IL-8、TGF-β1、TGF-β2 水平均低于对照组（P＜0.05），提示龙胆泻肝胶囊辅助治疗OME 能降低中耳积液TNF-α、IL-8、TGF-β1 和TGF-β2 水平。考虑是由于龙胆泻肝胶囊中的龙胆、当归、木通、泽泻、车前子等发挥抗炎作用，减轻中耳炎症反应，减少中耳积液渗出及中耳积液中的炎症介质和致炎相关因子，降低中耳积液中的TNF-α、IL-8、TGF-β1 和TGF-β2 含量。本研究显示，观察组并发症发生率（17.65%）与对照组（13.73%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示胆泻肝胶囊辅助治疗OME未增加不良反应，安全可靠。

综上所述，龙胆泻肝胶囊辅助治疗OME 能提高疗效，改善中耳功能与听力水平，其机制可能与降低中耳积液TNF-α、IL-8、TGF-β1 和TGF-β2 水平有关。