磁共振动脉自旋标记在脑血管疾病中的应用进展*

刘伟 常文轩 张晓鹏 冯晨 宫雪梅 朱敏

动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）是一种非侵入性磁共振灌注成像技术，因其无需注射对比剂即可显示组织血液供应情况，还可以通过图像征象间接反映组织血流动力学特点，随着近些年来的不断发展，在脑血管病的诊断和疾病状态评估中越来越被重视。脑血管病作为威胁我国乃至世界人群生命健康的重大疾病之一，早期的诊断治疗和干预尤为重要，本文将从ASL 技术原理及其在脑血管病中的应用进展进行综述。

1 ASL技术

1.1 ASL 技术原理 ASL 在1992 年由Detre 等[1]首次提出，是一种无需注入对比剂的磁共振灌注成像技术，它是以动脉血液中的氢质子作为内源性的示踪剂，使用射频翻转脉冲标记椎动脉和颈内动脉血液内的氢质子，使其T1信号发生改变，通过短暂时间的延迟后，标记的质子流入大脑，通过毛细血管交换分布在血管内外，流入的负磁化质子会使静态组织中的正磁化质子发生1%～2%的信号衰减，可以使用3D 或2D 的灌注敏感序列和自由进动、梯度回波、自旋回波或快速自旋回波在标记前后分别成像，得到对照图像和标记图像，两组图像进行比对，其信号差异反映出在此期间进入的被标记的血流量，被标记的血流量与脑组织血流量（cerebral blood flow，CBF）成正比，以此来得到脑组织CBF值[2]。目前根据标记的方式不同进行分类，主要分为脉冲式ASL（pulsed ASL，PASL）、连续式ASL（continuous ASL，CASL）和伪连续式动脉自旋标记（pseudo-continuous ASL，pCASL）。PASL 使用短射频脉冲，标记效能较高，由于存在一定的磁化传递效应，信噪比较低[3]；连续式ASL 使用连续快速射频反转脉冲进行标记，减少了T1弛豫程度，与脉冲式ASL 相比具有大的成像范围和更高的信噪比，但对硬件的要求比较高；pCASL 使用多个短时间的射频脉冲来有效标记动脉血中的水分子，标记效率高，磁化传递效应轻，图像信噪比高，能量吸收率低，对硬件设备要求不高，因此是目前最广泛应用的一种标记方式。随着ASL 技术的发展和临床需要，提高扫描效率，新发展的速度选择性ASL（velocityselective ASL，VSASL）作为一种pCASL 的替代扫描方式，解决了由于长标记后延迟时间（post label delay，PLD）造成的T1衰减问题，由于VSASL 是基于速度选择性而非空间选择性的，因此可以有效分辨不同的血流速率，根据动脉血液的速度进行标记，但由于其技术尚不成熟，所以未广泛应用于临床[4]。

1.2 ASL 技术要点 PLD 的选择是ASL 技术中非常重要的一环，其选择依赖于动脉通过时间（arterial transit time，ATT）的准确估计，ATT 即被标记层面的血液从标记层面到达采集层面需要的时间，延迟时间与动脉通过时间决定了脑血流量测量的真实性，选择的PLD 与真实ATT 的差距越小，得到的CBF 值越准确[5]。2012 年国际医学磁共振学会（International Society for Magnetic Resonance in Medicine，ISMRM）血流灌注研究小组和欧洲痴呆症ASL 联合会的共识会议给出了PLD 选择的建议，建议新生儿PLD 为2 000 ms，儿童为1 500 ms，小于70 岁的健康受试者为1 800 ms，成人临床患者或大于70 岁的健康受试者为2 000 ms[6]。但临床实际中PLD 的选择应根据疾病状态适当调整，因为包括心率、心输出量、红细胞体积等许多因素都直接影响到ATT，在某些条件下，ATT 可能超过推荐PLD值，此时则需要多时相PLD 或长PLD 才能准确量化CBF。除PLD 的选择外，ASL 中的背景抑制也是影响ASL 图像质量的重要因素，由于脑组织灰质中每秒只有1%的水和血液发生交换的原因和T1的弛豫效应，静态组织中不必要的信号波动很容易超过灌注信号，因此经常使用背景抑制脉冲来使静态组织的信号为零，同时增加扫描时间进行多次采集来提高ASL 图像的信噪比[7]。

1.3 ASL 图像信息 ASL 原始图像可以经过处理得到CBF 伪彩图来进行定量或定性分析，分析是否存在异常灌注情况。除此之外，在ASL 原始图像上还可以得到其他信息：（1）动脉穿行伪影（arterial transit artifact，ATA）指的是ASL 图像上条形的高信号，由于病理情况下血液流动速度迟缓，无法进入毛细血管床，因此在血管内部产生残留而形成的对称或不对称的高信号，因病理状态引发的脑动脉血流迟缓就容易出现ATA[8]。（2）ASL 图像中动脉内高信号（intra-arterial signals，IAS）是由于血栓近端区域的血流停滞而导致的远端段延迟充盈的信号，表现为出现在血管腔内的高强度信号，直接出现在相关血管病变的近端或远端，一定程度上反映了侧支循环代偿情况[9]。

2 ASL在脑血管病中的应用进展

2.1 短暂性脑缺血发作 短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）是由于局部血流量减少（即脑缺血）引起的对应区域的脑功能障碍，导致短暂或轻微的临床症状，2009 年美国卒中协会修订了TIA 的定义：由于脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致的短暂性神经功能障碍，同时脑实质内无新发梗死灶，与临床症状持续时间无关[10]。2011 年的短暂性脑缺血发作专家共识指出：TIA 是一个严重的、需紧急干预的卒中预警事件，同时也是二级预防的最佳时机，因此必须要重视TIA 的早期诊断和干预。早些年，Qiao 等[11]利用ASL 对49 例怀疑TIA 的患者进行研究，在55.8%的其他影像正常的TIA 患者中，ASL 提供了血流灌注异常的证据，另外还发现在93.3%的TIA 患者中低灌注区的位置与TIA 发作时的神经症状一致，这些发现支持ASL 是一种可行和实用的检测血流灌注异常的方法，在对TIA 的诊断方面展示出了良好的前景。Havsteen 等[12]对2012-2014 年的199 例怀疑TIA 的患者进行筛选，最终纳入116 例确诊TIA 患者，进行了ASL、液体翻转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）、磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）扫描，结果发现ASL 增加了对TIA 患者缺血情况的检出，并推荐与DWI 联合使用来增加TIA 的检出率。Nam 等[13]对136 例DWI 阴性的TIA 患者进行ASL 检查和后期随访，结果发现ASL 检出的灌注缺陷与同侧早期缺血复发相关。因此将ASL 应用于TIA 的诊断，不仅可以提高对TIA 的检出，还可以根据ASL 图像反映出的信息对临床干预提供帮助。

2.2 脑卒中 脑卒中是一种高发病率、高致死率、高复发率的疾病，临床上主要分为缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性卒中约占总体卒中患者的75%～85%[14]。因此，关注脑组织缺血，判断其再灌注情况与侧支循环存在情况对卒中患者的治疗及预后具有重大意义。ASL 可以定量检测CBF，因此利用CBF 值进行ASL 血流灌注成像可以为卒中早期脑组织再灌注提供重要信息[15]。Xu 等[16]对21 例缺血性卒中患者进行多延迟pCASL 扫描和CT 灌注扫描（CTP），研究显示缺血性卒中患者的多延迟pCASL 和CTP 成像的血流参数之间存在中等到高度的显著相关性，除此之外基于多延迟pCASL 的图像信息对ATT 进行测量有助于检测卒中患者微小的缺血性损害，这说明了多延迟pCASL 的临床可行性和实用性。Nam 等[17]对134 例缺血性卒中患者进行ASL 检查，将ASL 灌注不足、ATA、IAS 作为ASL参数对缺血性卒中患者早期缺血复发进行相关性分析，发现ASL 灌注不足与早期缺血复发呈正相关，当伴有ATA时，ASL 灌注不足与早期缺血复发无关，同时还发现了IAS 与ASL 灌注不足对早期缺血复发有协同作用并且证明了缺血性卒中患者多时相ASL 的血流灌注缺陷与早期缺血复发存在关系，这种关系被ATA 减弱，而被IAS 增强。Okazaki 等[18]对10 例动脉闭塞患者在溶栓治疗期间中进行ASL检查，发现溶栓过程中ATA 的形成与溶栓后早期再通有关，因此静脉溶栓中动脉自旋标记的评估对指导急性卒中患者的后续治疗策略有一定帮助。Liu 等[19]对ASL 与动态敏感对比磁共振（dynamic susceptibility contrast，DSC）评估急性缺血性卒中的缺血半暗带研究进行了检索，筛选出17 篇论文进行荟萃分析，比较了ASL 和DSC 在一系列指标（低灌注率、高灌注率、不匹配和再灌注率）上的差异，结果发现ASL 与DSC 检测缺血性卒中患者半暗带的符合率为中到高，这说明ASL 在一定程度上可以作为DSC 的替代检查来评估卒中患者缺血半暗带情况。ASL 在缺血性脑卒中的评估和指导治疗中有着极大的应用价值，随着ASL 技术的不断发展，ASL检查在脑卒中患者的检查和治疗中也会发挥更大的作用。

2.3 脑小血管疾病 脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指各种因素包括年龄、高血压、动脉粥样硬化及其他遗传和代谢因素引起的脑内小动脉、微动脉、毛细血管等病变导致的一系列影像、临床、病理综合征，最常见病因为动脉硬化及脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA），主要表现为腔隙性脑梗死、脑白质病变、脑出血等，临床可表现为不同程度的认知功能下降[20]。CSVD 最常见的ASL 特征是脑白质灌注的斑片状表现，这与脑白质疏松的传统影像表现（散发性FLAIR 高信号）相关。林悦斌[21]使用三维动脉自旋标记成像（three dimensional arterial spin labeling，3D-ASL）技术对63 名CSVD 患者进行检查，发现CSVD 患者存在多部位的CBF 值减低，并且其中认知功能障碍患者的CBF 值明显低于无认知功能障碍者。Lee 等[22]通过ASL 测量高血压CSVD 患者注射潘生丁前后脑血流灌注量，根据其CBF 减少情况来比较高血压脑出血患者和健康对照组脑血管反应性（cerebrovascular reactivity，CVR）减少的严重程度和区域，结果表明ASL 可以作为全脑CVR 测量的一种安全有效的方法，并且在一定程度上反映了高血压CSVD 血管功能障碍的潜在病理生理学基础。因此，ASL 作为安全无创的灌注成像技术，经过发展有望为CSVD 患者提供更多帮助，早期诊断干预，减少CSVD 患者认知障碍的发生。

2.4 烟雾病 烟雾病（moyamoya disease，MMD），其主要特点为单侧或双侧颈内动脉末端或大脑前动脉、中动脉起始段的进行性狭窄或阻塞导致颅底异常血管网的形成，由于脑血管造影时形似朦朦胧胧的烟雾而得名，也正是由于这种血管特点导致MMD患者容易反复发生缺血性和出血性卒中[23]。由于MMD 患者会出现多种神经系统症状，对患者的生活和生命安全影响极大，所以早期诊断烟雾病非常重要。如今数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）仍然是诊断MMD，评估MMD侧支循环的金标准，但需要注射造影剂及暴露在辐射中，所以ASL 作为一种无创性评估脑血流量的优势就被凸显出来。Ukai 等[24]对28 例烟雾病患者进行多期延迟pCASL 检查，计算rCBF，半定量评价MMD 患者ASL 图像上ATA 的显示程度并进行评分，结果表示ATA 评分与rCBF 值之间无相关性，但ATA 评分和磁共振血管成像（magnetic resonance angiogmphy，MRA）评分之间存在中等程度的相关性。值得注意的是，ATA 得分高的最重要因素是常春藤征的存在，常春藤征在FLAIR 序列上产生特征性的高信号，在31%～66%的烟雾病患者中可以发现此征象，常春藤征的出现表明脑血管储备能力的下降[25]。因此，ATA 可能不仅反映了血流和侧支循环的延迟，而且还反映了脑血管储备能力的下降，所以ASL 在一定程度上可以预测MMD 疾病分期。王宪雯等[26]使用pCASL 技术对32 例出血型或缺血型MMD 患者进行检查，在半卵圆中心层面及阳性征象层面选取病变周围区域、同侧额叶、颞叶进行感兴趣区测算，获得获取脑血流量信息CBF、脑血容量（cerebral blood volume，CBV）及动脉通过时间数值，将出血型与缺血型对比，结果发现出血型与缺血型相比，病变周围区CBF 值显著减低，得出了出血型烟雾病患者pCASL 上脑灌注较缺血型烟雾病更低，pCASL 可以检测成人出血型烟雾病患者的血流衰竭程度的结论。

ASL 对脑血管疾病的诊断可以发挥出重要作用，无论是脑血流量的测定还是对血流动力学、侧支循环情况的反映都展现出了较大的应用前景，但是在MMD 等特殊血流动力学表现的疾病中应用的准确性和稳定性仍需要进一步研究。

3 总结与展望

ASL 作为一种无创的磁共振灌注成像技术，可以对脑血流量进行定量分析，从1992 年首次提出到现在，经过不断改良和发展，已经成为一种实用、便捷的灌注成像技术。目前，ASL 不仅在脑血管病中广泛应用，还在肿瘤、阿尔兹海默病、颅脑损伤、抑郁症等多种中枢神经系统疾病和其他系统疾病中发挥诊断、评估等作用。不可否认的是ASL 在临床实际应用中还存在一些问题，比如由于PLD 选择不理想导致CBF 测量不精确，图像伪影难以控制等，但随着ASL 的逐步发展完善，新的ASL 技术不断被研发出来，相信在未来的疾病诊断、疗效评估中，ASL 将会发挥越来越重要的作用。