当归补血汤治疗肿瘤相关性贫血的研究现状述评*

王历刚 杨柳 陈柳茵 邱吓花 黄碧春 圣夏 王雅娇 林桂娇

《2020 全球癌症统计》报告显示2020 年全球肿瘤新发病例数约2 000万，死亡病例数约1 000万[1]，其中我国肿瘤新发病例和死亡病例总人数均位世界第一，严重威胁我国居民身体健康，肿瘤的诊治给我国居民造成巨大的经济负担[2]，是目前我国面临的一个重大公共卫生问题。肿瘤相关性贫血（cancer related anemia，CRA）是由于肿瘤本身和/或抗肿瘤治疗因素造成肿瘤患者的贫血状态，是肿瘤患者最常见的伴随疾病之一。我国CRA 发生率高达49.24%，化疗患者贫血发生率高达70%～90%，随着治疗疗程的延长，CRA 的发生率越高，贫血程度越严重[3]。持续性CRA 与患者产生疲乏、嗜睡、心悸等症状密切相关[4]，严重影响患者的治疗效果和生活质量。

近年来当归补血汤在CRA 的研究中逐渐增多，引起许多科研人员的关注。本文主要介绍CRA 的主要病因、发病机制和治疗现状；探究当归补血汤对肿瘤相关性贫血患者的临床研究价值，以期为当归补血汤和CRA 的研究提供参考，现报道如下。

1 中医对CRA的认识

肿瘤相关性贫血是现代病名，古籍缺乏对其的论述。根据患者疲乏无力、面色萎黄、眼睑、唇色淡白等症状，中医将其归属于“虚劳”“血虚”范畴。中医认为CRA 是“癌毒”和“药毒”引起的疾病动态发展过程。“癌毒”消耗人体精血自养，肝脾肾逐渐亏虚、气血生化受阻[5]。在内因“癌毒”及外因抗肿瘤治疗“药毒”的共同作用下，导致机体脏腑功能失调、气血失和。脏腑功能失调以肝脾肾功能失调为主，以气血生成不足和气血运行障碍为主要表现。

CRA 在“癌毒”和“药毒”的共同作用下发生，其主要病机是“肝脾肾功能失调、癖血内阻”。中医在CRA 的治疗上一直发挥重要作用，在“健脾益肾、益气养血”治疗原则上，补气养血类方剂可达到补气生血的目的。在中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库、PubMed、Cochrane 图书馆和Web of Science 电子数据库中采取主题词和自由词系统检索的方式，检索词包括当归补血汤、当归活血汤、肿瘤相关性贫血和癌性贫血等。文献纳入的研究类型为当归补血汤或其加减方治疗CRA的临床随机对照试验研究，通过设置一定的纳入标准和排除标准，最后筛选到符合纳入标准的7 项临床随机对照试验研究[6-12]。这表明中医药作为补充替代疗法的重要组成部分，在治疗CRA 方面已经受到越来越多学者的关注。刘吟宇等[9]对肿瘤化疗所致贫血患者给予当归补血汤治疗，能显著改善肿瘤患者贫血症状，对提高患者生活质量具有显著意义。孙成磊等[7]将当归补血颗粒用于治疗肿瘤相关性贫血患者，能有效改善患者的免疫功能、提升血红蛋白水平且安全有效。黄菊[12]探讨当归补血汤联合促红细胞生成素对CRA 的影响，试验组和对照组均采用促红细胞生成素进行治疗，试验组加当归补血汤治疗，试验组外周红细胞计数和血红蛋白水平显著优于对照组（P＜0.05）。

2 现代医学对CRA的认识

现代医学认为肿瘤相关性贫血是由于肿瘤因素和/或抗肿瘤治疗因素造成肿瘤患者的贫血状态。慢性病/炎症性贫血、造血或溶血功能严重异常、缺乏铁元素、单独化疗联合放射治疗等多种因素相互作用导致CRA[13]。其中最主要的发病原因是慢性病/炎症性贫血，虽然近年来现代医学对CRA 的研究逐渐增多，但CRA 发病机制仍在探索中[14]，肿瘤患者溶血、放化疗造成的骨髓抑制是已经明确的贫血原因，大部分肿瘤患者因为炎症的存在促进了贫血发展，肿瘤引发的持续性慢性炎症和癌细胞合成促炎细胞因子而导致红细胞生长受损，以下就CRA 中炎性贫血发病机制进行阐述。

2.1 炎症性贫血 肿瘤的发生、发展与炎症有关，同样炎症因子也通过多种途径影响机体造血。肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1 和干扰素-γ 等抑制性细胞因子可抑制红细胞前体因子增殖分化[15]。肿瘤细胞和免疫细胞生成的促炎细胞因子白细胞介素-6（IL-6）在促进红细胞增殖、循环红细胞存活发挥着重要作用，这些过程都有可能导致贫血的发生。炎症因子通过影响机体营养和能量的代谢，可能导致贫血。肝细胞在炎症或铁超负荷刺激下会生成铁调节素，而铁调节素在铁稳态中发挥重要作用[16]，当其水平异常时会引起铁利用障碍导致慢性贫血发生。

2.2 CRA 的西药治疗 目前治疗CRA 首选重组人促红细胞生成素（EPO）、静脉输注红细胞（RBC）和口服铁剂[17]，但在使用过程中均存在一定的局限性。研究发现长期使用EPO 可能会增加血小板减少和血栓形成的风险，大剂量或长时间使用EPO会降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性而导致治疗失败[18]。静脉输注红细胞可以起到快速提升肿瘤患者RBC 计数和血红蛋白（Hb）水平、改善机体携氧能力，但血液制品的紧缺及长期使用会给患者及其家庭造成一定经济负担。常规口服补铁易造成肝功能异常和蓄积性铁中毒[19-20]。因此寻求既安全有效，又能降低经济成本的治疗手段具有重要意义。当归补血汤主治气弱血虚、产后血虚及各种贫血；且其组方黄芪和当归符合中医食疗药食同源的基本特点，具有成本低廉、操作简单和易于被患者接受的优点；通过辨证施膳，隐药于食能较好达到改善CRA 的效果。

3 当归补血汤的现代药理学研究

益气补血经典名方当归补血汤由黄芪和当归两味药食同源的药物按5∶1（黄芪30 g、当归6 g）配伍组成，目前大量现代研究均表明其具有造血、免疫调节、抗肿瘤的作用。

素有“十方九归”之称的当归是中医经典补血用药，其富含当归多糖、氨基酸、有机酸和黄酮等多种有机物成分。其主要是通过刺激机体释放造血生长因子，达到促进造血细胞增殖分化的目的。丁学兰等[21]对骨髓抑制的小鼠行当归多糖灌胃治疗，发现低剂量的当归多糖能使化疗小鼠血细胞计数有明显的上升，造血系统功能有明显的恢复；淋巴细胞水平也能得到提升，有效抑制小鼠肿瘤细胞的生长。

黄芪作为补气要药，富含多糖、黄酮、皂苷类等化学成分[22]，具有“扶正祛邪、减毒增效”的疗效，通过提高机体T 淋巴细胞亚群水平来增强机体免疫功能。刘丹等[23]通过观察黄芪多糖联合顺铂对小鼠肺癌术后复发瘤病理形态变化，研究得出黄芪多糖能抑制肺癌细胞生长且能改变肿瘤细胞生长的微环境。张明明等[24]运用不同剂量的黄芪多糖对胃癌化疗患者进行干预研究，结果得出黄芪多糖能有效改善胃癌患者免疫功能，利于后期康复。有研究通过对当归补血汤不同配伍比例进行研究，得出黄芪和当归5∶1 配伍时有效成含量最高、活性最强[25]。

当归补血汤对造血系统的调控是通过多组分、多环节、多靶点协同发挥作用，多糖组分促进造血的机制可能与改善造血微环境，调节细胞因子有关。有研究得出当归多糖与黄芪多糖配伍是通过促进造血干细胞促进因子（IL-3、EPO）分泌，同时抑制肿瘤坏死因子-α 和干扰素-γ 生成达到促进造血干细胞增殖分化进而改善贫血的作用[26]。

4 当归补血汤治疗CRA存在的问题与展望

CRA 存在病因病机复杂，病程时间长的特点，并且CRA 是肿瘤患者产生疲乏、失眠、心悸的重要影响因素，严重影响CRA 患者的预后和生活质量。鉴于西药在治疗CRA 中存在一定的不良反应，中医药治疗CRA 具有一定的优势，益气补血名方当归补血汤能有效改善肿瘤患者贫血状态，是一种简单安全的治疗手段。当归补血汤能较好地提升CRA 患者Hb 水平、RBC 计数，改善患者的贫血状态，现代药理学从炎症角度分析其作用的机理可能与当归补血汤能有效改善肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1 和干扰素-γ 等细胞因子水平有关。从整体观念和辨证论治角度出发，结合现代药理学能更好地提高CRA 的治疗效果。

CRA 是影响肿瘤患者癌因性疲乏的公认因素之一，临床研究已经证实当归补血汤能较好地提高肿瘤患者Hb 水平、RBC 计数，改善肿瘤患者的贫血状态，提高生活质量。但对于已经证实的当归补血汤能改善CRA，进而是否能改善CRA 导致的癌因性疲乏，通过对文献分析和思考，目前还未曾有研究者对此做进一步深入研究，这也给了未来的癌因性疲乏干预研究带来新的启示和思考。

通过对文献的阅读和思考，当归补血汤在CRA的治疗和研究还面临以下问题需要探讨，（1）未来的研究需要大样本多中心的临床随机对照研究；（2）研究对象肿瘤类型多为混合型，建议未来的研究在设置纳入标准时，统一研究对象的肿瘤类型；（3）缺乏对患者的长期随访，导致无法判断当归补血汤的长期治疗效果；（4）临床研究缺乏对CRA的证型分类，建议临床研究可尝试探索不同的临床证型；（5）继续深化机制研究，转化应用于临床；（6）当归补血汤治疗CRA 的效果评定以西医贫血评价指标Hb 水平、RBC 计数来评价，不能体现中医的优势和特点，建议在今后的研究结局指标评价中加入中医证型客观评价指标，积累更多的临床证据。

综上所述，在整体观念和个体化辨证论治的基础上合理运用当归补血汤治疗CRA，发挥当归补血汤在CRA 的积极治疗作用，值得深入探索。