基于脂代谢异常探讨从痰论治多囊卵巢综合征作用机制

2022-12-08赵心瑜秦璐璐刘文琼

陕西中医 2022年7期

赵心瑜，秦璐璐，刘文琼

(1.山东中医药大学中医学院，山东济南 250014；2.山东中医药大学附属医院妇科，山东济南 250014)

多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是妇科常见的内分泌代谢性疾病，其临床特征主要表现为无排卵、不孕、肥胖、多毛等，通常与胰岛素抵抗(IR)和糖脂代谢异常并存，常伴有心血管疾病和代谢性疾病等远期并发症[1]。目前PCOS的病因及发病机制尚未明确，相关研究发现PCOS的发生发展多与肥胖、IR、高雄激素血症(HA)、炎症反应、遗传、环境等因素有关，其中约70%的患者存在脂代谢异常[2-3]。现代研究发现，“痰邪”与脂代谢异常关系密切，血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)升高是“痰邪”特有的检验指标[4]。脂代谢异常与PCOS的IR、HA、肥胖等关系密切[5]。现通过阐述PCOS、脂代谢异常与痰邪三者之间的联系，探讨基于脂代谢异常从痰论治PCOS的作用机制以及化痰方药对PCOS的作用机制，旨在为中医从痰论治PCOS提供理论基础，亦为PCOS临床治疗提供新思路。

1 西医对PCOS“脂代谢异常”的认识

相关研究发现，PCOS患者常伴有轻度高胆固醇血症，青春期前给予大鼠高脂饮食可诱发大鼠出现PCOS，并伴有代谢和卵巢的改变[6]。PCOS存在不同的脂代谢异常模式，包括高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低，TG、TC、LDL-C升高[7-9]，以上血脂指标异常与PCOS患者IR、HA、无排卵以及远期并发症有密切联系，现论述如下。

1.1 脂代谢异常导致PCOS IR的作用机制据统计，约50%～70%的PCOS患者伴有IR，IR是糖代谢异常或2型糖尿病(T2DM)以及心血管疾病发生发展的重要因素[10]。多项研究显示，PCOS患者HDL-C水平降低和TG水平升高与IR相关脂质特征相同[11]，TG及其分解产生的游离脂肪酸(FFA)会引起甚至加重IR，FFA可破坏机体与胰岛素分泌相关的钾离子三磷酸腺苷通道，导致胰岛素分泌功能丧失，从而引起IR甚至T2DM[12]。此外，脂肪细胞作为体内重要的内分泌细胞，可使机体处于慢性低度炎症状态，干扰胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化和代谢，导致胰岛素信号转导通路异常，从而导致IR[13-14]。近年来研究发现，脂联素、瘦素和内脂素在PCOS IR中发挥重要作用，PCOS患者脂联素水平下降，伴有IR的患者下降尤为明显。脂联素作为一种胰岛素增敏激素，可刺激PCOS大鼠胰腺β细胞增生分泌，进而改善代谢水平[15]。瘦素也与大多数PCOS患者的胰岛素抵抗有关，通过参与MAPK/ERK及P1-3K途径，对胰岛素产生抑制作用[16]。内脂素水平与脂代谢有一定的相关性，内脂素通过与不同胰岛素受体结合激活靶细胞，使胰岛素功能受损[17]。

1.2 脂代谢异常导致PCOS HA的作用机制 TC是体内合成雄激素的前体物质，TC水平升高可促进机体产生较多的雄激素类物质，进而影响促黄体生成素与促卵泡生成素，使之比例失衡且无周期性规律，最终导致卵泡发育异常，出现多囊样改变[18]。脂联素可以抑制雄烯二酮的产生以及促黄体生成素受体和关键酶的基因表达，脂联素或其受体的破坏在PCOS高雄激素血症的发病机制中起关键作用[19]。此外，雄激素水平过高可加剧IR，进一步导致糖脂代谢紊乱，加重PCOS[20]。

1.3 脂代谢异常导致PCOS无排卵的作用机制研究发现，与有排卵的女性比较，无排卵的PCOS患者的TC、TG和LDL-C水平更高，HDL-C较低[21]，血清中高水平的TG、FFA和氧化的LDL会导致线粒体功能障碍，活性氧释放增加，进而导致卵巢损伤和卵泡闭锁率增加[22]。此外，瘦素作为脂肪细胞合成和分泌的细胞因子，通过影响下丘脑-垂体-卵巢性腺轴，干扰卵泡成熟和排卵。

1.4 脂代谢异常导致PCOS远期并发症的作用机制研究发现，PCOS患者常发生心血管疾病、代谢紊乱和子宫内膜癌等远期并发症，心血管疾病为最常见的远期并发症[23]。这与血脂异常可诱发冠心病、高血压、糖尿病等有关[24]，其机制除与脂代谢异常可引发IR、肥胖、HA有关外，还可能与血脂异常导致内皮功能障碍有关，高水平的LDL和其异常代谢产物以及增大增多的脂肪细胞可促使血管内皮细胞合成和分泌多种血管活性物质和炎性因子，从而导致血管内皮细胞损伤，降低抗炎、抗氧化、抗血栓功能，最终诱发心血管疾病[25]。

2 中医对痰湿型PCOS的认识

中医学中并未记载“多囊卵巢综合征”的病名，但根据其临床特征可将其归属于“月经后期”“闭经”“不孕”等范畴。《丹溪治法·心要》提出：“痰积久聚多……结成窠囊,牢不可破”，是对多囊样卵巢的形象描述；《妇科玉尺》论：“经水过期色淡者，痰也。……有痰占住血海之地，因而不来”；《丹溪心法》载：“若是肥盛妇人，禀受甚厚……经水不调，不能成孕，以躯脂满溢，痰湿闭塞子宫故也”；《竹林女科证治》曰：“形肥饮食过多，而过期经行者，此湿痰壅滞，躯脂逼迫也”，以上明确论述月经后期、闭经、不孕与痰邪的密切关系。张海英等[26]基于文献研究分析显示，在1790例PCOS患者的中医证型分布中，居于前3位的分别是肾虚血瘀证(26.59%)、肾虚痰阻证(21.96%)、痰瘀内蕴证(17.32%)；证素分布中，居于前3位的分别是肾虚(78.6%)、血瘀(43.91%)、痰阻(39.27%)，由此得出，痰湿是PCOS的主要病理因素。

2.1 肾虚为本《黄帝内经·素问》曰：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也”，《灵素节注类编·阴阳脏腑总论》载：“肾主蛰藏，凡一身之精，由脾输化摄聚，归藏于肾，故为生气之本。”肾主生殖，为先天之本，内藏先天之精，化生元阴、元阳。若肾阴亏虚，精血乏源，冲任胞宫失于濡养，血海不能按时满盈，而致月事迟闭；若肾阳虚衰，气化不利，胞宫、胞脉以及气血失于温运，而致卵子排出障碍。

2.2 痰湿为标 PCOS患者脾胃损伤，运化失司，水谷不化，反聚湿生痰；或肾气亏虚，蒸腾气化失司，水液代谢失常，久则生痰生湿；或肝失疏泄，气机不畅，乘伐脾肾，以致脾失健运、肾失温化，水湿内停，日久成痰。痰湿之邪重浊黏滞，其性趋下，故常聚于胞宫，日久致月经后期、闭经、不孕；痰湿溢于肌肤，则见肥胖。痰湿阻滞气机，影响气血运行而致瘀血内生，痰瘀互结，阻塞胞宫，日久结为癥瘕，影响排卵，使PCOS患者卵巢呈多囊样改变。故痰湿既作为病理产物，又作为致病因素，与PCOS发病密切相关，导致PCOS临床表现复杂多样、病情缠绵难愈。目前针对痰邪导致PCOS的研究主要有脾虚痰湿与胰岛素的相似性、痰邪与脂代谢异常、痰邪与卵巢多囊样改变等方面，以上研究均证实了从痰论治PCOS的现代科学性，并提示临床治疗PCOS应标本兼治，切勿顾此失彼[27]。

基于古代文献、现代临床研究以及PCOS的发病特点，中医学认为，PCOS多为本虚标实之证，其中以肾虚为本，痰湿为标，以肾-天癸-冲任-胞宫轴功能紊乱为致病特点。

3 痰邪致病、脂代谢异常与PCOS的相关性

中医古籍中虽无“血脂”的记载，但其作用特点与中医学“膏”“脂”的论述十分相似。《灵枢·五癃津液别》曰：“五谷之津液，和合而为膏者，内渗于骨空，补益脑髓，而下流于阴股”，“脂”是由“津液”化合而成，故属于“津液”的范畴，若津液输布不利，则生痰湿，脂质代谢易发生障碍，临床主要表现为TG、TC、LDL-C、HDL-C等异常，故脂代谢异常属于“痰湿”范畴[28]。亦有研究证实，脂代谢异常是中医学“痰湿”的物质基础和生化指标[29]，可通过机体代谢、内质网及氧化应激、细胞凋亡、炎症刺激等作用促使PCOS IR、HA、无排卵以及心血管疾病的发生发展[30]，故痰邪、脂代谢异常与PCOS密切相关。基于脂代谢异常探讨从痰论治PCOS作用机制主要表现为痰邪与脂代谢异常密切相关，临床上多种致病因素作用于机体，导致津液输布障碍，产生痰湿，痰湿进一步影响水液代谢，导致脂代谢异常，从而致机体代谢及内分泌的紊乱，引起IR、HA、卵巢多囊样改变以及心血管疾病等远期并发症。中医学中痰湿具有“重着、黏滞、易兼他邪”的致病特点，故痰邪、脂代谢异常所致的PCOS具有症状多样、病程缠绵的特点。痰邪与脂代谢异常既是病理产物又是致病因素，痰邪作为病理产物多因脏腑功能失调、津液输布障碍所致，作为致病因素又可使脏腑功能紊乱、机体代谢失调[31]；同样脂代谢异常作为一种病理产物可由PCOS IR引起，据报道IR是脂代谢异常、糖代谢紊乱或T2DM以及心血管疾病发生发展最根本的原因[30]，而作为致病因素，脂代谢异常可通过影响机体的代谢、内分泌、生殖及免疫等过程促使PCOS IR、HA、无排卵以及远期并发症的发生[13]。

痰邪与脂代谢异常导致PCOS的作用机制密切相关，因此可通过痰邪与脂代谢异常的发生发展过程为PCOS的防治提供治疗思路。痰邪多由津液输布障碍所致，相关研究发现中医学“痰邪”的实质可能与免疫及细胞结构功能异常、血液流变学改变、能量及微量物质代谢异常、致病性病原微生物等因素相关[31]。此为PCOS的防治提供了研究方向，同时可通过阻断脂代谢环节防治PCOS。

4 PCOS脂代谢异常的中医药治疗

朱震亨在《丹溪治法心要》中曾明确提出：“肥者不孕，因躯脂闭塞子宫而致，经事不行，用导痰之类。”痰邪作为PCOS的主要病理因素，在PCOS的防治中起关键作用。中医学认为，PCOS多为本虚标实之证，故治疗上多采用补肾健脾、化痰祛瘀之法，兼以疏肝理气，目前中医治疗痰湿型PCOS的常用方剂包括苍附导痰汤、补肾化痰方、启宫丸、天癸方、王氏益经方、复方星夏汤等，其作用机制主要体现在调控相关基因及信号通路，纠正代谢紊乱及IR，改善卵巢形态，纠正内分泌激素失调，改善子宫内膜容受性以助孕[32-33]。苍附导痰汤可明显降低痰湿型PCOS患者TG、TC、LDL-C及ApoB/ApoA1水平、升高脂联素水平及降低瘦素水平、改善IR、改善子宫内膜受孕条件以及雌激素受体的表达，通过改善脂代谢异常以达到治疗PCOS痰湿证的效果[34-35]。复方星夏汤可降低痰湿型PCOS模型小鼠血清肿瘤坏死因子α、白介素6水平以改善IR、调节生殖轴及生殖激素，进而促进卵泡发育成熟及排卵[36]。亦有单味中药如茯苓、苍术、陈皮、半夏、香附、川芎等[32]，《景岳全书》记载茯苓有“祛湿逐水燥脾”之功。现代研究发现，茯苓的多种活性成分通过调节肠道菌群、增加胰岛素敏感性、促进脂肪细胞TG的积累以及抑制脂肪分解等改善糖脂代谢以及与之相关的脂代谢异常、代谢综合征、PCOS等[37]。半夏-苍术-香附是苍附导痰汤核心药物，相关研究发现该药物组合治疗痰湿型PCOS的主要机制是通过其活性成分，如槲皮素、山奈酚、β-谷甾醇等改善IR、降低炎症细胞因子水平、调节下丘脑-垂体-卵巢轴，从而改善PCOS的临床症状[38]。